Hidroksiklorokin i Remdesivir u liječenju COVID-19

 

Hidroksiklorokin i Remdesivir u liječenju COVID-19 

 

Od početka ove pandemije razvio se značajan interes o potencijalnoj ulozi hidroksiklorokina u liječenju COVID-19. Ovo uključuje odobrenje za hitnu uporabu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) 30. ožujka 2020. za upotrebu hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 u van kliničkih ispitivanja. Rana izvješća sugerirala su potencijalnu korist, ali uz brojne manjkavosti metodologije, ranim prekidom zbog nuspojava ili nisu prošla peer-review.

Za sada se rutinska upotreba hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 ne preporučuje izvan konteksta kliničkog ispitivanja. Kao što svi autori napominju, potrebno je adekvatno prospektivno randomizirano kliničko ispitivanje kako bi se precizno procijenila potencijalna korist i kvantificirala potencijalna šteta primjene hidroksiklorokina u liječenju COVID-19.

Donosimo pregled nekoliko nedavno objavljenih istraživanja koji analiziraju učinkovitost hidroksiklorokina u liječenju COVID-19.

 

1. Hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida u liječenju COVID-19: Analiza multinacionalnog registra

Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. Published Online May 22, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31180-6

Originalno istraživanje

Zaključak: Svaki od ovih lijekova (hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida) povezan je sa smanjenim preživljavanjem u bolnici i povećanom učestalošću ventrikularnih aritmija kada se koristi za liječenje COVID-19.

Dizajn: Analiza multinacionalnih registra 671 bolnice na 6 kontinenata koji koriste hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida za liječenje COVID-19.

Ispitanici: Hospitalizirani bolesnici s COVID-19 koji su bili ili otpušteni ili preminuli tijekom praćenja, a koji su primili jedan od praćenih lijekova unutar 48h od dijagnoze.

Kriteriji isključenja: Liječenje započeto >48h nakon dijagnoze, mehanička ventilacija pri uključenju ili terapija remdesivirom.

Primarni ishod: smrtnost u bolnici. Sekundarni ishod: de-novo pojava ventrikularne aritmije (non-sustained ili sustained VT ili VF), potreba za mehaničkom ventilacijom.

 

Intervencija: četiri skupine:

1. Klorokin sam (CQ)
2. Klorokin + makrolid (CQM)
3. Hidroksiklorokin sam (HCQ)
4. Hidroksiklorokin + makrolid (HCQM)
5. Kontrolna skupina: Bolesnici koji nisu primili nijedan od navedenih (kontrolna skupina)

U ovoj studiji najčešća istodobna primjena antivirusnih lijekova je bila: lopinavir / ritonavir (31,6%), ribavirin (20,3%) i oseltamivir (13,1%)

Rezultati

Uključeno 96.032 bolesnika:

• 888 bolesnika u jednoj od 4 skupine liječenja
• 144 bolesnika u kontrolnoj skupini

 

Medijan od hospitalizacije do dijagnoze COVID-19 bio je 2 dana (raspon: 1 do 4 dana)

• Inicijalna težina bolesti je bila niska (≈10% zahtijevalo oksigenoterapiju)

 

Ukupna stopa smrtnosti je bila 11,1%:

• Svaka skupina koja je primala bilo koji od lijekova sam ili u kombinaciji (hidroksiklorokin, klorokin, makrolid) je imala povećani rizik smrtnosti u bolnici u usporedbi s kontrolnom skupinom koja nije primila nijedan od lijekova.
• Primijećen je povećani rizik za de-novo ventrikularnu aritmiju tijekom hospitalizacije u svakoj od skupina koje su primile lijekove u usporedbi s kontrolnom skupinom

 

Tablica: smrtnost u bolnici i pojava de-novo ventrikularne aritmije.

 

Skupina lijeka	Smrtnost u bolnici	De-novo ventrikularna aritmija tijekom hospitalizacije
1.   Klorokin sam (CQ)	16,4%	4,3%
2.   Klorokin + makrolid (CQM)	22,2%	6,5%
3.   Hidroksiklorokin sam (HCQ)	18,0%	6,1%
4.   Hidroksiklorokin + makrolid (HCQM)	23,8%	8,1%
5.   Kontrolna skupina	9,3%	0,3%

 

Prednosti:

• Najveći, najcjelovitiji izvještaj do danas o ocjeni upotrebe hidroksiklorokina i klorokina (s ili bez makrolida) u liječenju COVID-19
• Procijenjeni bolesnici iz više regija što povećava generalizaciju i jedan je od najtvrdokornijih dokaza u stvarnom svijetu do sada o ovim lijekovima
• Korištena je analiza podudaranja rezultata sklonosti za svaku skupinu pojedinačno u usporedbi s kontrolnom skupinom radi približavanja demografije, komorbiditeta i težine bolesti
• Težak, objektivan ishod usredotočen na bolesnika
• Bolesnici su prilično dobro uravnoteženi između svih skupina
• Izvršene su dodatne analize za procjenu stabilnosti početnih rezultata
• Svi uključeni bolesnici su imali krajnji ishod (otpušteni ili umrli)

 

Ograničenja:

• Opservacijski podaci koji ne mogu objasniti neuobičajene zbunjujuće faktore (tzv. confounding factors)
• Nedostatak slučajnosti, nemogućnosti kontrole za ostale načine skrbi te rasprava o načinima uobičajene njege
• Kako je ovo opservacijsko istraživanje, ne može se zaključiti uzročno-posljedična veza između terapije lijekovima i preživljavanja (tj. povezanost, ali ne i uzročnost).
• Rezultati se ne odnose na ambulantne bolesnike

Zaključak autora: Nismo mogli potvrditi korist hidroksiklorokina ili klorokina, ako se koristi samostalno ili s makrolidom, na bolničkim ishodima zbog COVID-19. Svaki od ovih lijekova povezan je sa smanjenim preživljavanjem u bolnici i povećanom učestalošću ventrikularnih aritmija kada se koristi za liječenje COVID-19.

 

2. Opservacijsko istraživanje liječenja hidroksiklorokinom bolesnika hospitaliziranih s COVID-19

Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients With Covid-19. N Engl J Med 2020; May 7:[Epub ahead of print]. Doi: 10.1056/NEJMoa2012410

Originalno istraživanje

Zaključak: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik intubacije ili smrtnog ishoda

Dizajn: opservacijsko istraživanje konsekutivno hospitaliziranih bolesnika s COVID-19 u jednom akademskom medicinskom centru u New Yorku od 7. ožujka do 8. travnja 2020. godine.

Ispitanici: konsekutivno hospitalizirana 1446 bolesnika s COVID-19

Kriteriji isključenja: intubacija, smrt ili otpust iz bolnice unutar 24 sata od dolaska u hitnu službu.

Primarni ishod: intubacija ili smrt smrti na krajnji dan praćenja 25. travnja 2020. (minimalno praćenje 17 dana).

Intervencija:

• Hidroksiklorokin u dozi od 600 mg 2x dnevno 1. dana, a zatim 400 mg dnevno tijekom 4 dodatna dana
• Azitromicin u dozi od 500 mg 1. dana, a zatim 250 mg dnevno tijekom još 4 dana u kombinaciji s hidroksiklorokinom
• Odluka o propisivanju jednog ili oba lijeka je donosio nadležni liječnik za svakog pojedinog bolesnika.

 

Rezultati

Od 1.446 uzastopnih bolesnika s COVID-19 primljenih u ovu bolnicu, 1.376 je uključeno u analizu (70 bolesnika isključeno):

• Median praćenja 22,5 dana
• U 85,9% slučajeva liječenje je započeto u roku od 48 sati od dolaska u hitnu službu
• 811 (58,9%) primalo je hidroksiklorokin kroz median od 5 dana
• Bolesnici koji su primali hidroksiklorokin u početku su imali teže kliničke pokazatelje bolesti (srednji omjer parcijalnog tlaka arterijskog kisika u udjelu udahnutog kisika, 223 prema 360)

U trenutku obrade podataka (25. travnja):

• Umrlo 232 bolesnika (66 nakon intubacije)
• Otpušteno iz bolnice 1025
• Još uvijek bilo hospitalizirano 119 (od kojih 24 nisu bili intubirani)

Ukupno 346 (25,1%) bolesnika je dostiglo primarni ishod praćenja (intubacija ili smrtni ishod):

• Intubirano je 180 bolesnika, od kojih je 66 umrlo, a 166 umrlo bez intubacije
• U gruboj, neprilagođenoj analizi, vjerojatnost primarnog ishoda u skupini bolesnika koji su primili hidroksiklorokin je bio veći (omjer opasnosti 2,37; 95% CI, 1,84 do 3,02)
• U primarnoj multivarijantnoj analizi nije bilo značajne povezanosti između uporabe hidroksiklorokinina i rizika od intubacije ili smrti (omjer opasnosti, 1,04; 95% CI, 0,82 do 1,32)
• Nije bilo značajne povezanosti između liječenja azitromicinom i primarnog ishoda (omjer opasnosti, 1,03; 95% CI, 0,81 do 1,31)
• Slični rezultati primijećeni su korištenjem drugih metoda analize sklona sklonosti

Zaključak autora: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik intubacije ili smrtnog ishoda. Rutinska upotreba hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 se ne preporučuje izvan konteksta kliničkih ispitivanja na temelju nedostatka utvrđene učinkovitosti do danas i poznatih potencijalnih šteta.

Ograničenja:

• Nije randomizirano
• Neproporcionalne razlike između skupine bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i onih koji nisu (bili su stariji, imali su više komorbiditeta i težu kliničku sliku)
• Jedan centar, promatračka studija
• Široki intervali pouzdanosti (studija nije predviđena za određenje koristi ili štete od hidroksiklorokina)
• Mogući čimbenici zbunjivanja (eng.confounding factors) se ne uzimaju u obzir unatoč opsežnim prilagodbama analiza
• Nedostaju podaci (npr. status pušenja)

 

3. Klinička efikasnost hidroksiklorokina u bolesnika s COVID-19 pneumonijom koja zahtjeva liječenje kisikom: opservacijsko komparativno istraživanje iz rutinskih podataka

Mahévas Matthieu, Tran Viet-Thi, Roumier Mathilde, Chabrol Amélie, Paule Romain, Guillaud Constance et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ 2020; 369 :m1844. Published 14 May 2020. Doi:10.1136/bmj.m1844

Originalno istraživanje

 

Zaključak: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik premještaja na JIL, sveukupno preživljenje, ili ubrzao otpust iz bolnice/rehabilitaciju

 

Dizajn: Usporedno opservacijsko istraživanje studija pomoću rutinski prikupljenih podataka provedeno u četiri francuska centra za liječenje COVID-19 bolesti provedeno između 19. i 31. ožujka 2020. godine.

Ispitanici: 181 odrasli bolesnik (18 – 80 godina) s COVID-19 pneumonijom koja zahtijeva liječenje kisikom, ali ne i intenzivnu njegu.
Kriteriji isključenja: ranije započeto liječenje hidroksiklorokinom, ili drugim eksperimentalnim lijekom za COVID-19 (tocilizumab, lopinavir-ritonavir, or remdesivir), zatajenje organa koje je zahtijevalo hitan prijem na JIL, ARDS pri prijemu.
Primarni ishod: preživljenje bez prebacivanja na odjel intenzivne njege 21. dan praćenja.

Sekundarni ishodi: sveukupno preživljenje, preživljavanje bez razvoja ARDS-a, odvikavanje od kisika te otpust iz bolnice ili rehabilitacija (svi u 21 dan). Analiza podataka je prilagođena za čimbenike zbunjivanja (engl. confounding factors).
Intervencija: Hidroksiklorokin u dozi od 600 mg/dan u roku od 48 sati od prijema u bolnicu (intervencijska skupina) nasuprot standardnoj njezi bez hidroksiklorokina (kontrolna skupina).

 

Rezultati

Od 181 uključenih ispitanika:

• 84 su bila u intervencijskoj skupini unutar 48h
• 89 je bilo u kontrolnoj skupini
• (+ 8 bolesnika koji su započeli liječenje hidroksiklorokinom, ali nakon 48 h koji nisu uključeni)

 

Svi su bolesnici praćeni do smrti, gubitka zbog praćenja ili do kraja praćenja 24. travnja 2020., ovisno o tome što se prvo dogodilo:

• Srednja dob: 60 godina (interkvartilni raspon 52-68 godina), 72% muškarci
• Medijan intervala između pojave simptoma i prijema u bolnicu bio je 7 dana (interkvartilni raspon 5-10 dana)
• Težina bolesti pri prijemu je bila dobro uravnotežena između skupina
• Bolesnici iz intervencijske skupine imali su manje komorbiditeta, osim ciroze jetre
• Azitromicin je primijenjen u 18% sudionika u intervencijskoj skupini nasuprot 29% u kontrolnoj skupini
• 8/84 bolesnika (10%) u intervencijskoj skupini je imalo elektrokardiografske promjene koje su zahtijevale prekid liječenja u medijanu od 4 dana. Od njih, 7 je imalo produženje QTc za više od 60 ms, uključujući jednog koji je imao >500ms. Nijedan od tih nije bio istovremeno liječen

 

Tablica: Prikaz primarnog i sekundarnih ishoda za 173 bolesnika koji su uključeni u istraživanje unutar 48h od prijema.

	Intervenc. skupina	Kontrolna skupina	Ponderirani omjer opasnosti (interval pouzdanosti 95%)
Stopa preživljenja bez prebacivanja u JIL do 21. dana	76%	75%	0,9 (0,4 do 2,1)
Ukupno preživljenje do 21. dana	89%	91%	1,2 (0,4 do 3,3)
Preživljenje bez razvoja ARDS-a do 21. dana	69%	74%	1,3 (0,7 do 2,6)
Prekid terapije kisikom do 21. dana	82%	76%	1,1 (0,9 do 1,3)
Otpust kući/rehabilitacija do 21. dana	76%	82%	0.9 (0.8 do 1.2)

 

Ostale analize:

• Sve analize osjetljivosti bile su u skladu s glavnom analizom i nisu pokazale utjecaj hidroksiklorokina na primarni ili sekundarne ishode
• Dodajući osam bolesnika koji su započeli hidroksiklorokin nakon više od 48 h od prijema (za populaciju od 181) i uključivši ih u intervencijsku skupinu (oponašajući analizu koja se liječila) ili u kontrolnu skupinu (oponašajući analizu namjere za liječenjem), nije primijećena promjena rezultata

Zaključak autora: U bolesnika hospitaliziranih s COVID-19 pneumonijom i potrebom za liječenjem kisikom, čini se da liječenje hidroksiklorokinom nema utjecaja na smanjenje prijema u intenzivnu njegu ili smrti 21. dan od prijema u bolnicu.  Liječenje hidroksiklorokinom nije imalo utjecaja na preživljenje bez razvoja ARDS-a 21. dan nakon prijema u bolnicu. Ovi rezultati ne podržavaju upotrebu hidroksiklorokinina u ovih bolesnika.

 

4. Povezanost liječenja hidroksiklorokinom ili azitromicinom s smrtnosti u bolnici u bolesnika s COVID-19 u državi New York

Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA 2020;May 11:[Epub ahead of print]. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8630

Originalno istraživanje

Zaključak: nije utvrđena povezanost upotrebe hidroksiklorokina, azitromicina ili oba lijeka u kombinaciji sa smrtnosti u bolnici. Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i azitromicin.

 

Dizajn: retrospektivna, multicentrična studija nasumično odabranog uzorka iz 25 bolnica, što predstavlja 88% svih bolesnika s COVID-19 u metropolitskom New York-u između 15. i 28. ožujka 2020. Datum konačnog praćenja bio je 24. travnja 2020. godine.

Ispitanici: uključeno je 1438 bolesnika od ukupno 8970 bolesnika primljenih zbog COVID-19. Bolesnici su bili hospitalizirani najmanje 24 h.

Intervencija: Bolesnici su razvrstani u četiri skupine:

1) hidroksiklorokin s azitromicinom (n = 735, 51,1%)

2) hidroksiklorokin bez azitromicina (n = 271, 18,8%)

3) samo azitromicin (n = 211, 14,7%)

4 ) niti jedan lijek (n = 211, 14,7%)

Primarni ishod bio je smrtnost u bolnici. Sekundarni ishodi uključuju srčani zastoj, aritmiju i produljeni QT.

Rezultati

• Srednja dob, rasa i vrijeme početka liječenja bili su slični između bolesnika koji su primali HCQ ili azitromicin, i onih koji nisu
• Bolesnici iz skupine liječene HCQ, posebno hidroksiklorokin + azitromicin, imali su veću vjerojatnost teže kliničke slike i primljeni su na jedinicu intenzivne njege

Ukupna smrtnost u bolnici iznosila je 20,3%

• U prilagođenim Cox-ovim proporcionalnim modelima opasnosti, u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali niti jedan lijek, nije bilo značajnih razlika u smrtnosti za bolesnike koji su primali hidroksiklorokin + azitromicin, samo hidroksiklorokin ili sam azitromicin
• Iako su postojale razlike u nepravilnostima elektrokardiografije između skupina, one nisu bile značajne
• Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin+azitromicin (prilagođeni OR, 2,13; 95% CI, 1,12-4,05) u usporedbi s ostatkom skupina
• Isto nije primijećeno u skupini sam hidroksiklorokin (prilagođeni OR, 1,91 [95% CI, 0,96-3,81]) ili sam azitromicin (prilagođeni OR, 0,64 [95% CI, 0,27-1,56]).

Tablica: Prikaz neprilagođene analize vjerojatnosti smrtnosti u bolnici I prilagođena Cox analiza sa skupinom koja nije primila nijedan lijek

	Vjerojatnost smrtnosti u bolnici (neprilagođeno) % (95% CI)	Prilagođena Cox analiza (usporedba sa skupinom koja nije primila nijedan lijek)
Hidroksiklorokin + azitromicin	25.7% (22.3%-28.9%)	HR, 1.35 [95% CI, 0.76-2.40)
Hidroksiklorokin sam	19.9% (15.2%-24.7%)	HR, 1.08 (95% CI, 0.63-1.85)
Azitromicin sam	10.0% (5.9%-14.0%)	HR, 0.56 (95% CI, 0.26-1.21
Bez ijednog lijeka	12.7% (8.3%-17.1%)

 

Zaključak autora: Upotreba hidroksiklorokina, azitromicina ili oboje nisu bila povezani s razlikama smrtnosti u bolnici. Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i azitromicin zajedno, ali ne i u skupinama koje su ih primili zasebno.

Ograničenja:

• Opservacijska, nije slijepa
• Prilikom uzorkovanja su uzete u obzir samo prve hospitalizacije, te stoga neće biti zabilježen ponovni prijem u druge ustanove
• Smrtnost je bila ograničena na smrt u bolnici, a pretpostavlja se da su otpušteni bolesnici još uvijek živi tijekom razdoblja ispitivanja
• Istodobno liječenje s drugim supstancama onemogućuju neovisnu procjenu toksičnosti

 

 

5. Učinak visokih u odnosu na niske doze klorokin difosfata kao pomoćne terapije za bolesnike hospitalizirane s teškim akutnim respiratornim sindromom koronavirusa 2 (SARS-CoV-2)

Borba, M. G. S., Val, F. F. A., Sampaio, V. S., Alexandre, M. A. A., Melo, G. C., Brito, M.,…Lacerda, M. V. G. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. JAMA Netw Open. Published April 24, 2020. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8857

Originalno istraživanje

Zaključak: Visoka doza klorokina (12 g) istodobno s azitromicinom i oseltamivirom nije bila dovoljno sigurna za nastavak istraživanja.

Dizajn: Paralelno, dvostruko maskirano, randomizirano kliničko ispitivanje faze IIb započeto je 23. ožujka 2020. kod bolesnika hospitaliziranih s teškom SARS-CoV-2 infekcijom u ustanovi tercijarne njege u Manausu u Brazilu.

Ispitanici: ≥18 godina, hospitalizirani sa suspektnom COVID-19 bolesti (temperatura ili neki od respiratornih simptoma) teže kliničke slike (frekvencija disanja >24  u min i/ili c/p >125/min (u odsustvu temperature) i/ili SaO2 <90% na sobnom zraku i/ili šok

Intervencija:

• Visoka doza klorokina 600mg PO BID x 10 dana
• Niska doza klorokina 450mg PO BID 1.dan, zatim 450mg dnevno kroz 4 dana
• Placebo tabete su korištene za maskiranje i standardizaciju
• Svi bolesnici su primali još: ceftriakson i.v. (1g BID x 7 dana) + azitromicin i.v. (500 mg dnevno x 5 dana), i oseltamivir (75 mg BID x 5 dana) u slučaju sumnje na influenzu (u 87% uključenih bolesnika).

Primarni ishod: smrtnost na 28. dan. Sekundarni ishodi: smrtnost na 13. dan, klinički status, laboratorijski pokazatelji, EKG 13. i 28. dan, trajanje mehaničke ventilacije, nadoknada kisikom, vrijeme od uključenja do smrti. Detekcija virusne RNA iz respiratornih uzoraka 1. i 4. dan.

 

Neplanirana intermedijarna analiza je učinjena 5. travnja 2020.godine kada je preminulo 11 bolesnika (64% u skupini s visokom dozom CQ nasuprot 36% u skupini s niskom dozom CQ

Rezultati

81 bolesnik randomiziran (prosječna dob 51 godina, 75% muškaraca), 77% je potvrđeno pomoću RT-PCR:

• 40/81 (49%) u skupini s malim dozama CQ (prosječna dob 47 godina); 31 (78%) je imalo pozitivan PCR
• 41/81 (51%) u skupini s visokim dozama CQ (prosječna dob 55 godina); 31 (76%) je imalo pozitivan PCR
• Komorbiditeti: hipertenzija (46%), poremećaj upotrebe alkohola (28%), dijabetes (26%)

 

Preliminarna analiza 5. travnja 2020:

• 6/40 bolesnika (15%) iz skupine s malim dozama CQ je preminulo; RT-RNA pozitivan u 5/6 bolesnika
• 16/41 bolesnika (39%) u skupini s visokim dozama CQ je preminulo; RT-RNA pozitivan u 14/16 bolesnika
• 7/37 (19%) u skupini s visokim dozama CQ imalo je QTc> 500 ms nasuprot 4/36 (11%) u skupini s malim dozama CQ
• 3/5 bolesnika s kroničnom srčanom bolešću umrlo je u skupini s velikim dozama; nijedna nije imala ventrikularnu tahikardiju ili torsade de pointes

 

Na temelju tih rezultata, neovisni odbor za nadzor sigurnosti ukinuo je skupinu s visokim dozama CQ, a svi su bolesnici svrstani u skupinu s malim dozama CQ

Zaključak autora: Visoka doza klorokina (12 g) koja se daje tijekom 10 dana istodobno s azitromicinom i oseltamivirom nije bila dovoljno sigurna za nastavak istraživanja.

Ograničenja:

• Istodobno liječenje s drugim supstancama onemogućuju neovisnu procjenu toksičnosti klorokina
• Mali uzorak, jednocentrični dizajn
• Potencijalni zbunjujući čimbenik (engl. confounding factor) starije dobi u skupini s visokim dozama klorokina
• Nedostatak placebo kontrolne skupine
• Nedostatak kriterija za isključenje na temelju ulaznog QTc
• Uključeni su samo bolesnici s teškom bolesti COVID-19

Remdesivir u liječenju COVID-19

 

Pregled obavijesti i istraživanja korištenja remdesivira u liječenju COVID-19 bolesti do dana 30.4.2020.godine

 

1. Farmakološko liječenje koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19): pregled

Pregledni rad

Sanders, J. M., Monogue, M. L., Jodlowski, T. Z. & Cutrell, J. B. (2020). Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019.

Remdesivir se metabolizira u aktivnog analoga C-adenozin nukleozid trifosfata. Sigurnost i farmakokinetika su procijenjeni u kliničkim ispitivanjima u jednoj i više doza u fazi 1. istraživanja:  dobro se podnosi bez ikakvih dokaza o toksičnosti za jetru ili bubrege. Reverzibilno povišenje AST-a i ALT-a se dogodilo pri visokim dozama lijeka. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s GFR <30 ml/min.

 

2. NIH klinički pokus pokazuje da remdesivir ubrzava oporavak u težim slučajevima COVID-19

Obavijest

National Institutes of Health. NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19.

Published online April 29, 2020. Pristupljeno 30.4.2020. Dostupno online: https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

Za više informacija o kliničkom pokusu, posjetite ClinicalTrials.gov pod brojem: NCT04280705.

Američki Nacionalni zdravstveni instituti (NIH) izvijestili su 30.4.2020. godine o preliminarnim nalazima adaptivnog, multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog, slijepog, placebo ispitivanja intravenskog remdesivira.  Istraživanje poznato kao Adaptive COVID-19 Treatment Trial, or ACTT, koje je sponzorirao Nacionalni institut za alergiju i zarazne bolesti (NIAID), dio Nacionalnog instituta za zdravstvo (NIH), je prvo kliničko ispitivanje pokrenuto u Sjedinjenim Državama radi procjene eksperimentalnog liječenja za COVID-19.

Sudionici: uključeno 1063 bolesnika.

Trajanje:  21. veljače do 19. travnja 2020. godine.

Početna veličina uzorka predviđena na 572 sudionika, kako bi se postiglo 400 ispitanika sa “oporavljenim” statusom (po primarnom cilju).

Kriteriji uključivanja: dokazana SARS-CoV-2 infekcija u osoba >/= 18 godina sa zahvaćanjem pluća, uključujući radiografske infiltrate, ili SpO₂ </= 94% na sobnom zraku, ili potreba za oksigenoterapijom, ili potreba za mehaničkom ventilacijom. Kriteriji isključivanja:  Alanin transaminaza (ALT) ili aspartat transaminaza (AST) > 5 puta veća od gornje granice normale, procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) <30 ml / min (uključujući bolesnike koji su primali hemodijalizu ili hemofiltraciju), trudnoća ili dojenje, predviđeni otpust iz bolnice ili prebacivanje u drugu bolnicu koja nije mjesto ispitivanja u roku od 72 sata, alergija na bilo koji ispitivani lijek.
Primarni ishod: Oporavak definiran kao poboljšanje koje zadovoljava otpust iz bolnice ili povratak na normalnu razinu aktivnosti.

Preliminarnom analizom je utvrđeno:

• Medijan vremena oporavka (bolesniku više nije potrebno liječenje kisikom ili hospitalizacija) je 31% brži s remdesivirom nego placebom (11 naspram 15 dana)
• Stopa smrtnosti u skupini s remdesivirom je bila 8,0%, a 11,6% s placebom (p = 0,059)

Neovisni odbor za praćenje podataka i sigurnost (DSMB) koji je nadgledao istraživanje sastao se 27. travnja 2020. godine radi pregleda podataka te je podijelio svoju preliminarnu analizu. Na temelju njihovog pregleda podataka, remdesivir je bolji od placeba gledajući primarni ishod, tj vrijeme do oporavka.

 

3. Remdesivir u odraslih bolesnika s COVID-19: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično istraživanje

Orginalno istraživanje

Wang Y. et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised,

double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet.

Published online April 29, 2020.  doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9

Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko istraživanje koje procjenjuje učinkovitost intravenozno primijenjenog remdesivira u odraslih bolesnika s težim oblikom COVID-19

• Istraživanje je dovršeno prije dostizanja ranije definiranog broja bolesnika u uzorku
• Između skupine bolesnika liječene remdesivirom i kontrolne skupine nije postojala statistički značajna razlika u trajanju vremena od početka liječenja do kliničkog poboljšanja, ali je to razdoblje bilo kraće u skupini bolesnika liječenih remdesivirom, posebice u onih bolesnika kojima je započeto liječenje unutar prvih 10 dana od početka simptoma
• Trajanje mehaničke ventilacije bilo je, iako ne statistički značajno, također kraće u bolesnika koji su primali remdesivir

Opis istraživanja

Dizajn: Individualno randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo istraživanje, provedeno u 10 bolnica u Wuhanu, Hubei, Kina.

Kriteriji uključivanja: muškarci i žene  ≥ 18 godina, pozitivan RT-PCR-om na SARS-CoV-2, radiološki potvrđena upala pluća, zasićenost kisikom 94% ili niže na sobnom zraku ili omjerom parcijalnog tlaka kisika u arterijskoj krvi i frakcije udahnutog kisika 300 mmHg ili manje, unutar prvih 12 dana bolesti. Primjena ostalih lijekova, poput lopinavir-ritonavira, bila je dozvoljena.

Kriteriji isključenja: trudnoća, dojenje, ciroza jetre, vrijednosti AST-a i ALT-a 5x više od normale, bubrežno zatajenje (GFR <30 ml/min/1,73 m²) ili bolesnici na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, mogućnost transfera u bolnicu koja nije uključena u studiju unutar 72 h i uključenost u neku drugu studiju o COVID-19 unatrag 30 dana.

Primarni ishod: vrijeme do kliničkog poboljšanja unutar 28 dana od randomizacije. „Kliničko poboljšanje“ definirano je kao poboljšanje za dvije točke na skali od šest točaka (6 = smrt, 5 = ECMO ili mehanička ventilacija, 4 = NIV ili terapija kisikom u visokom protoku, 3= terapija kisikom (isključujući 4), 2 = hospitalizacije tijekom koje oksigenoterapija nije bila potrebna, 1 = zadovoljavanje kriterija za otpust iz bolnice) ili otpust iz bolnice, što god se prvo dogodilo.

Intervencija: remdesivir: 1. dan 200 mg, a potom 1×100 mg od 2. do 10. dana u infuziji ili placebo

Rezultati

237 bolesnika uključeno u studiju (omjer 2:1)

• Intervencija: 155 bolesnika primalo remdesivir
• Placebo: 78 bolesnika

Medijan vremena od početka simptoma do uključenja u studiju iznosio je 10 dana

• Medijan dobi 65 godina
• 56% (n = 89) i 65% (n = 51) muškog spola u remdesivir odnosno placebo skupini
• Komorbiditeti: hipertenzija, DM, koronarna srčana bolest
• U 18% (n = 42) bolesnika koadministrirana je i kombinacija lopinavir-ritonavir
• 66% (n = 155) bolesnika primalo je kortikosteroide tijekom hospitalizacije
• U trenutku prijema 0,4% bolesnika zahtijevalo je mehaničku ventilaciju ili ECMO u odnosu na 64% u studiji koju su objavili Grein J. et al.

 

• Nije uočena statistički značajna razlika u trajanju vremena od početka liječenja do kliničkog poboljšanja (rendesivir – medijan 21 dan vs. placebo 23 dana).
• Mortalitet unutar 28 dana bio je sličan u obje skupine, a iznosio je 14% (n = 22) u remdesivir skupini i 13% (n=10) u placebo skupini
• U analizi podskupina prema danu randomizacije, podskupina koja je primala remdesivir unutar 10 dana od početka simptoma imala je kraće trajanje razdoblja do kliničkog poboljšanja od skupine koja je primala placebo, odnosno medijan 18 dana vs. medijan 23 dana
• Razlika u kliničkom poboljšanju 14. i 28. dana nije bila statistički značajna, ali je bila povoljnija u remdesivir skupini kao i trajanje mehaničke ventilacije
• Nije utvrđena statistički značajna razlika između dviju skupina što se tiče trajanja oksigenoterapije, hospitalizacije, trajanja razdoblja od početka studije do otpusta iz bolnice, smrti ili distribucije na skali sa šest točaka 7., 14. I 28. dana
• Broj kopija virusa u obriscima nazofarinksa i orofarinksa smanjivao se jednako u obje skupine

Nuspojave je imalo:

• Remdesivir skupina – 66% (102/155 bolesnika), od toga 12% (n = 18) zbog nuspojava odustalo od liječenja
• Placebo skupina – 64% (50/78 bolesnika), od toga 5% (n = 4) zbog nuspojava odustalo od liječenja

Najčešće nuspojave u remdesivir skupini bile su konstipacija, hipoalbuminemija, hipokalemija, anemija, trombocitopenija, hiperbilirubinemija; a u placebo skupini hipoalbuminemija, konstipacija, anemija, hipokalemija, povišene vrijednosti AST-a, hiperlipidemija, hiperbilirubinemija.

Zaključak

• Liječenje intravenoznim remdesivirom nije dovelo do statistički značajne razlike u trajanju vremena do kliničkog poboljšanja, mortaliteta ili klirensa virusa u bolesnika s težim oblikom COVID-19 u odnosu na placebo
• Studija nije dosegla ciljani broj ispitanika zbog strogih epidemioloških mjera u Wuhanu shodno s tim nije se moglo procijeniti bi li ranija primjena remdesivira polučila bolji učinak
• Farmakokinetika remdesivira u bolesnika s teškim oblikom COVID-19, a naročito koncentracija aktivnog metabolita (GS-441524) u njihovom respiratornom traktu je nepoznata
• Doze remdesivira u ovoj studiji su bolesnici tolerirali i nisu uočene nove nuspojave
• Udio bolesnika s ozbiljnim nuspojavama bio je manji u remdesivir skupini nego u placebo skupini, ali u većeg broja bolesnika u remdesivir skupini je liječenja prekinut zbog nuspojava (npr. anoreksije, mučnine, povraćanja, itd.)
• Strategije kojima se može povećati antivirusni učinak remdesivira (npr. primjena viših doza, kombiniranje s ostalim antivirusnim lijekovima ili SARS-cov-2 neutralizirajućim protutijelima) ili ublažavanje imunopatoloških mehanizama primjenom inhibitora IL-6, IL-1 ili TNF-α zahtijevaju daljnje istraživanje

Ograničenja: dodatno opisana u komentaru Norrie JD objavljenom u The Lancet (molim vidjeti niže).

 

4. Remdesivir za COVID-19: izazovi pokusa male snage

 

Komentar

John David Norrie. Remdesivir for COVID-19: challenges of of underpowered studies. The Lancet. Published online April 29, 2020. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31023-0

Studija Wanga i kolega zaustavljena je prijevremeno, nakon uključenih 237 od predviđenih 453 bolesnika, a radi nezadovoljavajućeg broja novih slučajeva u Wuhanu. Istraživanje je zatvoreno 29. ožujka, a započeto je 6. veljače.

Rano zaustavljanje rezultira istraživanjem niske snage (post-hoc analiza je pokazala snagu od 58% s obzirom na 236 sudionika s dostupnim podacima) koje zasebno daje rezultate iz kojih se ne mogu donijeti zaključci.

• Ispitivanje nije pokazalo statistički značajan nalaz koji potvrđuje korist liječenja remdesivirom od barem minimalno klinički važne razlike, ali nije niti isključio takvu korist.
• Istraživanje daje važne podatke o sigurnosti, virusnom opterećenju i sekundarnim ishodima.
• Analiza podrupa prema primarnom ishodu s obzirom na vrijeme započinjanja liječenja remdesivirom, s razgraničenjem na 10 dana je također niske snage, naročito zbog alokacije 2:1, kao i većina analiza podgrupa. Nije bilo značajne razlike u ishodima u podskupini s liječenjem započetim unutar 10 dana od simptoma, ili onih uključenh kasnije u bolesti, jer se radi o analizi niske snage. Ipak, autori ističu podskupinu koja je uključena na 10 dana ili manje, izvještavajući o statistički neznačajnom HR od 1.52 (95% CI 0.95 do 2.43), srednjem 18 dana (IQR 12 do 28) u odnosu na 23 dana (15 do 28 ) i neznačajno smanjenje smrtnosti (razlika –3.6% [95% CI -16.2 do 8.9]).

Autor naglašava:

• Potrebu za izdašnim analizama publiciranih podataka, ali uz oprez od prekomjernog tumačenja
• Osiguranje da se hipoteze nastale u ispitivanjima učinkovitosti, čak i u podskupinama, potvrde ili opovrgnu u naknadnim odgovarajućim pokusima ili meta-analizama
• Odsustvo statističkog značaja u pokusu s nedovoljnom snagom znači da su rezultati neuvjerljivi za bilo koji zaključak

 

S povećanjem rizika za nepotpunost idućih istraživanja, rješenje je možda u izvlačenju podataka iz istraživanja male snage, ali visoke kvalitete kao naš najbolji način za stjecanje snažnog uvida u to što djeluje, sigurno i na koga.

 

5. Suosjećajna primjena remdesivira za bolesnike s teškom COVID-19 bolesti

Originalno istraživanje

Grein, J., Ohmagari, N., Shin, D., Diaz, G., Asperges, E., Castagna, A., … Flanigan, T. (2020). Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. Published online April 10, 2020. doi.org/10.1056/nejmoa2007016

 

Nekontrolirano, otvoreno istraživanje opisuje kliničke rezultate u bolesnika hospitaliziranih s teškom COVID-19 bolesti liječenim remdesivirom kao suosjećajne primjene uz potporno liječenje. Gilead Sciences je nadgledao financiranje, dizajn istraživanja, prikupljanje podataka, analizu i početni nacrt rukopisa.

 

               Opis istraživanja

Sudionici: 53 bolesnika iz 9 zemalja
Metode: otvoreno istraživanje – nema unaprijed određenog broja bolesnika ili trajanja istraživanja. Nema kontrolne skupine. Provedeno od 25. siječnja – 7. ožujka 2020.godine.

Kriteriji uključivanja: Zahtjevi kliničara koji su za Gilead Sciences prihvatili suosjećajnu primjenu remdesivira:

• Hospitalizirani bolesnici s teškom SARS-CoV-2 infekcijom potvrđenom RT-PCR-om
• SaO₂ ≤ 94% na sobnom zraku ili potrebna terapija O₂
• CrCl> 30 ml / min, serumski ALT i AST <5x ULN
• Isključiva primjena remdesivira, bez drugih lijekova istraživanih za COVID-19

Planirana intervencija:  remdesivir 200 mg IV x1 dan, zatim 100 mg dnevno x9 dana, tj. ukupno 10 dana. Potporna terapija prema nadležnim liječnicima.

Planirano praćenje: 28 dana od početka liječenja ili do otpusta ili smrti u bolnici.

Primarni ishodi: Nema preciziranih glavnih ishoda. Praćeni ishodi: kvantificirani ključni klinički događaji; udio bolesnika s kliničkim poboljšanjem (definiran kao otpuštanje iz bolnice, smanjenje za najmanje 2 boda od polazne vrijednosti na modificiranoj ordinalnoj skali ili oboje).

 

Rezultati

 

53 bolesnika iz 9 zemalja, od kojih je 8 isključeno radi nepotpunih podataka ili pogrešnog datuma početka liječenja

• 40 bolesnika dobilo je potpuno desetodnevno liječenje
• 40 (75%) muškaraca, srednje dobi 64 godine
• 30 (57%) mehanički ventilirano
• 4 (8%) liječeno ECMO
• Median trajanja simptoma prije početka remdesivira: 12 dana

 

Tijekom medijana praćenja od 18 dana:

• 36 (68%) bolesnika zahtijevalo je manju potporu O₂, dok je 8 (15%) bolesnika zahtijevalo više O₂ potpore
• Otpušteno je 25 bolesnika (47%), uključujući 8 od 34 bolesnika kojima je u početku bila potrebna invazivna ventilacija
• 7 bolesnika (13%) umrlo je nakon liječenja, uključujući 6 od 34 bolesnika kojima je u početku bila potrebna invazivna ventilacija
  • Medijan vremena od početka liječenja remdesivirom do smrti: 15 dana
  • Rizik od smrti bio je veći u bolesnika ≥70 godina i s većom ulaznom vrijednosti serumskog kreatinina

32 bolesnika (60%) imala su nuspojave:

• 12 (23%) je imalo ozbiljne štetne događaje: sindrom disfunkcije više organa, septični šok, akutnu ozljedu bubrega i hipotenziju
• Kod 4 (8%) bolesnika je prekinuto liječenje remdesivirom zbog pogoršanja postojećeg zatajenja bubrega, zatajenja više organa ili povišenih vrijednosti aminotransferaze

Zaključak autora

Ovo preliminarno izvješće opisuje kliničke rezultate u maloj skupini bolesnika koji su bili teško bolesni s COVID-19 i liječeni su remdesivirom. Sigurnost i profil nuspojava remdesivira u bolesnika s COVID-19 zahtijevaju odgovarajuću procjenu u placebo kontroliranim ispitivanjima.

Ograničenja

• Mala veličina uzorka
• Nema kontrolne skupine
• Kratko trajanje praćenja i nejednako trajanje terapije
• Nedostatak podataka o virusnom opterećenju
• Mogući čimbenici zbunjavanja npr. vrsta pružanja potpornog liječenja u 9 različitih zemalja, dostupnost mehaničnih ventilatora na upotrebu invazivne ventilacije kao proxy za težinu bolesti
• Pitanje nedostatka podataka od bolesnika koji su isključeni iz istraživanja