TerraPower build the 345 MWe Advanced Reactor Demonstration Program (ARDP)

 

TerraPower’s second advanced reactor design is the Molten Chloride Fast Reactor (MCFR) technology. This project answers a multitude of challenges by expanding the ability of nuclear reactor technology to decarbonize the economy in sectors beyond electricity. The MCFR project has the potential to be a relatively low-cost reactor that can operate safely in new, higher temperature regimes. This means the technology can do more than generate electricity; it offers benefits to potential alternative markets, such as providing carbon-free heat for industrial processes, and thermal storage.

Natrium reactors are uranium fueled. No Natrium reactor—from the demonstration plant, to the first set of commercial plants, or the subsequent larger plants—will use plutonium as a fuel. Both the demonstration plant and the first set of commercial plants will run on high-assay low-enriched uranium (HALEU). Natrium plants will not require reprocessing and will run on a once-through fuel cycle that limits the risk of weapons proliferation. Natrium technology will, nonetheless, reduce the volume of waste per megawatt hour of energy produced at the back end of the fuel cycle, by five times, without any reprocessing because of the efficiency with which it uses the fuel.  

TerraPower plans to build the 345 MWe Advanced Reactor Demonstration Program (ARDP) demonstration reactor with an integrated energy storage system and to market subsequent commercial reactors with a similar design and size. 

Depending upon market conditions, future generations of Natrium reactors could be larger designs, up to the GW scale. Doing so could allow the reactors to take advantage of the benefits of “breed-and-burn” designs that would allow the plants to be refueled with natural unenriched uranium or even depleted uranium. By enabling refueling to occur with these enrichment plant wastes or unenriched materials, the risk of proliferation from exported reactors is further reduced. Inside the reactor core, the reactor does convert some U-238 into a fissile isotope (Pu-239), which it then uses as fuel with uniquely high efficiency before removal. This is the same basic process that occurs in the current generation of light water pressurized reactors, which have been successfully exported around the world.

From its beginnings over a decade ago, TerraPower has made reduction of weapons risks a foundational principle. Ethical global exportability is one of the keys to addressing human poverty and climate change. With the participation of retired weapons laboratory directors and their expert personnel, TerraPower laid out the once-through fuel cycle approach that avoids reprocessing, keeps used fuel intact and countable, makes fuel reloads a rare, monitorable event, and eventually reduces need for enrichment plants. The simplified total fuel infrastructure also reduces the opportunities for theft, terrorist actions or accidents during fuel transport by an order of magnitude relative to reprocessing-based approaches.  

The Natrium design introduces many new inherent safety features that prevent accidents. No pumps and emergency power are needed to maintain safe conditions after shutdown. The reactor has what is called a global negative temperature coefficient and automatically seeks safe low power conditions in the case of an unexpected high temperature excursion. This has been shown theoretically and experimentally for a sodium-cooled reactor using metal fuel. An unrecognized but very important feature of the reactor is that it operates at very low internal pressures, thus simplifying the fabrication of the vessel and other components as well as reducing the consequences of any component failure. The design offers several additional safety features, but the net implication is that large exclusion zones are no longer needed and siting options greatly expanded.

The first generation 345 MWe Natrium reactors will use uranium with about the same utilization as light water reactors. The breed-and-burn process that occurs within the 600 MWe reactor makes several times more efficient use of uranium resources, though the identification of large uranium resources makes this a relatively unimportant issue. The ultimate 1000 MWe Natrium reactor should make about 33 times more electrical energy per ton of mined uranium than present day light water reactors without the need for reprocessing.

The Natrium Demonstration Plant will prove out the systems and operations for the first generation of 345 MWe plants as well as qualifying many components for the larger breed-and-burn plants that follow. The plant will be started and initially checked out with the type of “sodium wetted” fuel that has been used before, including at INL. A transition to new higher performance fuel will then be made to achieve full commercial operations. The Natrium Demo is based on decades of sodium reactor operations and on a decade of focused development sponsored at national labs, universities, and companies.

The public-private partnership, or cooperative agreement, for the design and construction of a Natrium Demonstration Project was approved by DOE. The agreement calls for startup in seven years from signing. This aggressive schedule assumes funding is provided on the “S-curve” needed for on-time completion.

Conclusion

With the momentum toward meaningful action on global climate change such as the climate talks get under way, many countries have been investing in low-carbon energy sources to fuel their economies. From wind turbines and solar panels to new forms of biofuels and hydropower, a mix of generation types will be vital to meeting global energy demand in a responsible and sustainable way. However, it has been argued that the current renewable energy sources is still struggling with satisfying the continuously increasing demand of energy without using the conventional energy resources, for instance, fossil fuel, which give major negative impacts on the environment. Nuclear power plants provide 20% of the electricity consumed in the United States with extreme reliability, turned on and providing significant power over 90% of the time. This performance exceeds, on average, that achieved with almost all other forms of electricity generation. The safety record in the United States is also remarkably good, with no harm to operators or the public. Compared to the conventional reactors capturing only about 1 percent of the energy potential of their fuel, TWR represents a new class of nuclear reactor. Conceptually, TWR reactor design allows TWR to utilize depleted uranium as their primary fuel. These innovations greatly simplify the nuclear fuel cycle by eliminating or reducing the need for enrichment, reprocessing, and waste storage and disposal. Fissile fuel is both produced and then consumed in-reactor, greatly improving the fuel efficiency of the TWR and resource availability for the reactor. It’s the only carbon-free energy source that can reliably deliver power day and night, through every season, almost anywhere on earth, that has been proven to work on a large scale.

 References

[1] W. A. Sahlman et al., "TerraPower." Harvard Business School, Case 813-108, November 2012 (Revised December 2013).

[2] D. Primack, "Bill Gates' Clean Energy Plan Isn't Ready for Primetime," Fortune, 1 Dec 15.

[3] R. A. Guth, "A Window into the Nuclear Future," Wall Street Journal, 28 Feb 11.

[4] K. Fehrenbacher, "TerraPower: How The Traveling Wave Nuclear Reactor Works," Gigaom, 15 Feb 10.

[5] T. Ellis et al., "Traveling-Wave Reactors: A Truly Sustainable and Full-Scale Resource for Global Energy Needs," Proc. Int. Cong. Advances in Nuclear Power Plants (ICAPP), San Diego, California, Paper No. 10189, 13 Jun 10.

[6] W. N. Cottingham and D. A. Greenwood, An Introduction to Nuclear Physics, 2nd Ed. (Cambridge University Press, 2001), pp.115-125.

A new source of energy: methane hydrate

It reached +30°C (86.5°F) in the Arctic today. Hotter than pretty much all of Europe right now. Truly exceptional for any time of the year but mind-boggling for May. Velsky District (Russian: Ве́льский райо́н) now 33°C. The reason, a new source of energy: methane hydrate, a crystalline form of natural gas found in Arctic permafrost. At room temperature the crystal gives off intense heat, earning it the nickname of "fire in ice," and making the estimated 700,000 trillion cubic feet of the substance scattered around the world a potentially major fuel source, containing more energy than all previously discovered oil and gas combined.

Not only Russians do research. Last year, ConocoPhillips worked with the DOE on a test run-producing natural gas from methane hydrate in Alaska's North Slope, home to about 85 trillion cubic feet of technically recoverable methane hydrate, according to DOE statistics. The company spent 13 days injecting carbon dioxide and nitrogen into methane-hydrate clusters in the permafrost. The chemical cocktail fractures the permafrost, allowing the gas to escape through the newly made fractures for collection.

No one even knew that hydrates existed in nature. Fossil fuel companies started injecting water, sand, and chemicals into shale rocks to split them apart and suck the natural gas out of the cracks. Soon they came to realize there is a ridiculous amount of the stuff. Unlike with fracking, no chemicals are involved with hydrate extraction: just methane and water. It's in the photo is a piece of methane hydrate found by U.S. scientists off the coast of Oregon. Of course, all of this is easier to do at normal temperatures, so we go back to the beginning of my post.

Na sjevernoj padini Aljaske ili u Sibiru lakše je frakirati na normalnim temperaturama, kao što je u Lici lakše saditi krumpire kad nema leda. Metan hidrati, pronađeni u permafrostu, imaju velik potencijal kao budući izvor energije. Konvencionalni proizvodni načini do sada su imali loše rezultate, ali onda su znanstvenici otkrili učinkovit način proizvodnje kombiniranjem hidrauličkog lomljenja iz vodoravnih bušotina i cirkulacije vruče vode kroz lomove. E sad, svima, ali baš svima u industriji odgovara da se Sibir, Aljaska, pa i cijeli Arktik zagrije bar za 10 °C da je ekipi lakše raditi i da troše manje love na opremu za frakiranje. Pojednostavljeno, princip je da se sve toplija i toplija voda pušta kroz pukotine da bi se došlo do metan hidrata. Počinje se s upumpavanjem vode u sediment od 10°C, pa se kroz nekoliko mjeseci diže do 50°C, da bi na kraju, ako se želi što bolji rezultat i što više metan hidrata izvući, voda zagrijava do točke vrenja. Za razliku od Antarktika, na Artiku ne važe nikakva posebna pravila pa je sada gore Wild Wild North, svatko radi što ga volja. Dok se mi sjetimo i shvatimo što se događa, po Artiku će već tratinčice rasti. Malo ćemo pričekati, ali nakon toga na red dolazi Antartika. Zeljko Serdar

Vitamin D deficiency in India

With this review, we aim to summarize the existing literature on Vitamin D status in India and understand the enormity of the problem. The prevalence of Vitamin D deficiency ranged from 40% to 99%, with most of the studies reporting a prevalence of 80%–90%. 

Urban India is shunning the sunlight and in the process, grappling with an epidemic — a deficiency of Vitamin D. With or without symptoms, doctors are diagnosing almost every urban Indian with the deficiency of a vitamin that is manufactured in the body when the skin is exposed to sunlight. Vitamin D helps in the absorption of calcium and its deficiency can lead to bone diseases such as osteoporosis along with other muscle and nerve-related diseases. It also increases the chances of developing diabetes. Vitamin D deficiency prevails in epidemic proportions all over the Indian subcontinent, with a prevalence of 70%–100% in the general population. In India, widely consumed food items such as dairy products are rarely fortified with vitamin D. Indian socio-religious and cultural practices do not facilitate adequate sun exposure, thereby negating the potential benefits of plentiful sunshine. Consequently, subclinical vitamin D deficiency is highly prevalent in both urban and rural settings, and across all socioeconomic and geographic strata. Vitamin D deficiency is likely to play an important role in the very high prevalence of rickets, osteoporosis, cardiovascular diseases, diabetes, cancer, and infections such as tuberculosis in India. Fortification of staple foods with vitamin D is the most viable population-based strategy to achieve vitamin D sufficiency. Unfortunately, even in advanced countries like the USA and Canada, food fortification strategies with vitamin D have been only partially effective and have largely failed to attain vitamin D sufficiency. This article reviews the status of vitamin D nutrition in the Indian subcontinent and also the underlying causes for this epidemic. Implementation of population-based educational and interventional strategies to combat this scourge requires recognition of vitamin D deficiency as a public health problem by the governing bodies so that healthcare funds can be allocated appropriately.

A 2019 pan-India study found that 70-90 percent of Indians are deficient in the sunshine vitamin, and the deficiency can have adverse consequences for skeletal development in babies and children, and bone health in adults. The study was authored by diabetologist PG Talwalkar, and Vaishali Deshmukh, MC Deepak, and Dinesh Agrawal. It noted that the deficiency is linked to chronic diseases, including diabetes, hypertension, and cardiovascular disease. The study found that 84.2 percent of Type II diabetes patients were Vitamin D deficient, 82.6 percent of hypertension patients. It noted that there is no significant variation in deficiency levels across North, South, East, or West regions, with each reporting deficiency prevalence of 88 percent, 90 percent, 93 percent, and 91 percent respectively.

Dr. Sushila Kataria, Senior Director of Internal Medicine at Medanta The Medicity, Gurugram, agrees that vitamin D deficiency has been a long-prevalent issue in India anyway and that we should be vigilant about these levels throughout the year, lockdown or not. Dr. Kataria explains that in certain amounts of UV light, cholesterol in the blood gets converted into vitamin D, adding, “It acts like a hormone, helping in calcium homeostasis and, in turn, bone and muscle strength, as well as optimizing the nervous system.” There are two sub-sects of vitamin D: D2 (found in plants) and D3 (found in fatty animal sources). But Dr. Kataria says that it is difficult to find abundant sources of both in India, hence the need for fortified foods.

Mumbai-based Tanvi Dalal, the founder of WellNest Nutrition, recommends her clients to take multivitamin supplements, adding, “Many people, without testing their levels, assume they are eating a lot of vitamin D-rich foods, such as one piece of salmon for dinner or a whole bowl of cereal which is fortified with vitamin D. These portions are not enough; matching up to 800 IU is very tough. A can of tuna can claim to have 500 IU, but you will not eat the whole can, only two tablespoons most likely. For people, up to 70 years of age, between 600 to 800 IU of vitamin D is required, and the multivitamin covers this exactly, without going over or under.” Tanvi says it’s best to spend between 30 minutes and an hour on the balcony or terrace, between 11 am and 2 pm when the sun is at its nexus. The big key here is to not wear any SPF. Sunscreen-lovers may balk at such a suggestion, but Tanvi affirms that SPF will filter out your sunlight exposure and stop vitamin D production. If you are prone to sunburn, opt for shorter bursts through this period.

Both vitamin D and B12 deficiencies are related to depression and anxiety, especially at this time. Medically, before prescribing an anti-anxiety tablet, your doctor may check these levels, and prescribe a supplement along with psychotherapy. Spending at least half an hour in sunlight with exposure of face and arms is the minimum requirement to fight the deficiency apart from taking supplements that are mostly harmless. Infants should get exposed to the sun, at least 10 to 15 mins a day, which generates 10 to 20,000 Vitamin D units. Along with that, experts also suggest Vitamin D supplements until the age of 1 year depending on the condition to combat the deficiency. Zeljko Serdar, CCRES

Most people didn't pay attention - Gold Standard.

Most people didn't pay attention. And, they still don't know what happened. There was no funeral or parade, but there should have been. When Richard Nixon directed the Secretary of the Treasury to “close the gold window,” he severed the only link between the USD & gold. And just like all "temporary" actions the US Government takes, what Nixon did has become a devastatingly permanent change. When the world got off the gold standard - it changed the entire world economy. 

The international monetary system after World War II was dubbed the Bretton Woods system after the meeting of forty-four countries in Bretton Woods, New Hampshire, in 1944. The countries agreed to keep their currencies fixed (but adjustable in exceptional situations) to the dollar, and the dollar was fixed to gold. Since 1958, when the Bretton Woods system became operational, countries settled their international balances in dollars, and US dollars were convertible to gold at a fixed exchange rate of $35 an ounce. The United States had the responsibility of keeping the dollar price of gold fixed and had to adjust the supply of dollars to maintain confidence in future gold convertibility.

Initially, the Bretton Woods system operated as planned. Japan and Europe were still rebuilding their postwar economies and demand for US goods and services—and dollars—was high. Since the United States held about three-quarters of the world’s official gold reserves, the system seemed secure.

In the 1960s, European and Japanese exports became more competitive with US exports. The US share of world output decreased and so did the need for dollars, making converting those dollars to gold more desirable. The deteriorating US balance of payments, combined with military spending and foreign aid, resulted in a large supply of dollars around the world. Meanwhile, the gold supply had increased only marginally. Eventually, there were more foreign-held dollars than the United States had gold. The country was vulnerable to a run on gold and there was a loss of confidence in the US government’s ability to meet its obligations, thereby threatening both the dollar’s position as a reserve currency and the overall Bretton Woods system.

Many efforts were made to adjust the US balance of payments and to uphold the Bretton Woods system, both domestically and internationally. These were meant to be “quick fixes” until the balance of payments could readjust, but they proved to be postponing the inevitable.

In March 1961, the US Treasury’s Exchange Stabilization Fund (ESF), with the Federal Reserve Bank of New York acting as its agent, began to intervene in the foreign-exchange market for the first time since World War II. The ESF buys and sells foreign exchange currency to stabilize conditions in the exchange rate market. While the interventions were successful for a time, the Treasury’s lack of resources limited its ability to mount broad dollar defense.

From 1962 until the closing of the US gold window in August 1971, the Federal Reserve relied on “currency swaps” as its key mechanism for temporarily defending the US gold stock. The Federal Reserve structured the reciprocal currency arrangements, or swap lines, by providing foreign central banks cover for unwanted dollar reserves, limiting the conversion of dollars to gold.

In March 1962, the Federal Reserve established its first swap line with the Bank of France and by the end of that year, lines had been set up with nine central banks (Austria, Belgium, England, France, Germany, Italy, the Netherlands, Switzerland, and Canada). Altogether, the lines provided up to $900 million equivalent in foreign exchange. What started as a small, short-term credit facility grew to be a large, intermediate-term facility until the US gold window closed in August 1971. The growth and need for the swap lines signaled that they were not just a temporary fix, but a sign of a fundamental problem in the monetary system.

International efforts were also made to stem a run on gold. A run in the London gold market sent the price to $40 an ounce on October 20, 1960, exacerbating the threat to the system. In response, the London Gold Pool was formed on November 1, 1961. The pool consisted of a group of eight central banks (Great Britain, West Germany, Switzerland, the Netherlands, Belgium, Italy, France, and the United States). In order to keep the price of gold at $35 an ounce, the group agreed to pool gold reserves to intervene in the London gold market in order to maintain the Bretton Woods system. The pool was successful for six years until another gold crisis ensued. The British pound sterling devalued and another run on gold occurred, and France withdrew from the pool. The pool collapsed in March 1968.

At that time the seven remaining members of the London Gold Pool (Great Britain, West Germany, Switzerland, the Netherlands, Belgium, Italy, and the United States) agreed to formulate a two-tiered system. The central banks agreed to use their gold only in settling international debts and to not sell monetary gold on the private market. The two-tier system was in place until the US gold window closed in 1971.

These efforts of the global financial community proved to be temporary fixes to a broader structural problem with the Bretton Woods system. The structural problem, which has been called the “Triffin dilemma,” occurs when a country issues a global reserve currency (in this case, the United States) because of its global importance as a medium of exchange. The stability of that currency, however, comes into question when the country is persistently running current account deficits to fulfill that supply. As the current account deficits accumulate, the reserve currency becomes less desirable and its position as a reserve currency is threatened.

While the United States was in the midst of the Triffin dilemma, it was also facing a growing problem of inflation at home. The period that became known as the Great Inflation had started and policymakers had put anti-inflation policies in place, but they were short-lived and ineffective. At first, both the Nixon administration and the Federal Reserve believed in a gradual approach, slowly lowering inflation with a minimum increase in unemployment. They would tolerate an unemployment rate of up to 4.5 percent, but by the end of the 1969-70 recession the unemployment rate had climbed to 6 percent, and inflation, as measured by the consumer price index, was 5.4 percent.

When Arthur Burns became chairman of the Board of Governors in 1970, he was faced with both slow growth and inflation or stagflation. Burns believed that tightening monetary policy and the increase in unemployment that accompanied it would be ineffective against the inflation then occurring, because it stemmed from forces beyond the control of the Fed, such as labor unions, food and energy shortages, and OPEC’s control of oil prices. Moreover, many economists in the administration and at the Fed, including Burns, shared the view that inflation could not be reduced with an acceptable unemployment rate. According to economist Allan Meltzer, Andrew Brimmer, a Fed Board member from 1966 to 1974, noted at that time that employment was the principal goal and fighting inflation was the second priority. The Federal Open Market Committee implemented an expansionary monetary policy.

President Richard Nixon’s actions in 1971 to end dollar convertibility to gold and implement wage/price controls were intended to address the international dilemma of a looming gold run and the domestic problem of inflation. The new economic policy marked the beginning of the end of the Bretton Woods international monetary system and temporarily halted inflation.

With inflation on the rise and a gold run looming, Nixon’s administration coordinated a plan for bold action. From August 13 to 15, 1971, Nixon and fifteen advisers, including Federal Reserve Chairman Arthur Burns, Treasury Secretary John Connally, and Undersecretary for International Monetary Affairs Paul Volcker (later Federal Reserve Chairman) met at the presidential retreat at Camp David and created a new economic plan. On the evening of August 15, 1971, Nixon addressed Offsite link the nation on a new economic policy that not only was intended to correct the balance of payments but also stave off inflation and lower the unemployment rate.

The first order was for the gold window to be closed. Foreign governments could no longer exchange their dollars for gold; in effect, the international monetary system turned into a fiat one. A few months later the Smithsonian agreement attempted to maintain pegged exchange rates, but the Bretton Woods system ended soon thereafter. The second order was for a 90-day freeze on wages and prices to check inflation. This marked the first time the government enacted wage and price controls outside of wartime. It was an attempt to bring down inflation without increasing the unemployment rate or slowing the economy. In addition, an import surcharge was set at 10 percent to ensure that American products would not be at a disadvantage because of exchange rates.

Shortly after the plan was implemented, the growth of employment and production in the United States increased. Inflation was practically halted during the 90-day wage-price freeze but would soon reappear as the monetary momentum in support of inflation had already begun. Nixon’s new economic policy represented a coordinated attack on the simultaneous problems of unemployment, inflation, and disequilibrium in the balance of payments. The plan was one of the many prescriptions written to cure inflation, which would eventually continue to rise.

Bibliography

Bordo, Michael. “The Bretton Woods International Monetary System: A Historical Overview.” In A Retrospective on the Bretton Woods System: Lessons for International Monetary Reform, edited by Michael Bordo and Barry Eichengreen, 3-108. Chicago: University of Chicago Press, 1993.

Bordo, Michael D. and Barry Eichengreen, “Bretton Woods and the Great Inflation,” NBER Working Paper 14532, National Bureau of Economic Research, Cambridge, MA, December 2008.

Bordo, Michael, Owen Humpage, and Anna J. Schwartz, "Bretton Woods, Swap Lines, and the Federal Reserve's Return to InterventionOffsite link,” Working Paper 12-32, Federal Reserve Bank of Cleveland, Cleveland, OH, November 2012.

Burns, Arthur, “The Anguish of Central Banking,” 1979 Per Jacobsson Lecture, Belgrade, Yugoslavia, September 30, 1979.

Eichengreen, Barry. Exorbitant Privilege: The Rise and Fall of the Dollar and the Future of the International Monetary System. New York: Oxford University Press, 2011.

Eichengreen, Barry, “Global Imbalances and the Lessons of Bretton Woods,” NBER Working Paper 10497, National Bureau of Economic Research, Cambridge, MA, May 2004.

Eichengreen, Barry. “Epilogue: Three Perspectives on the Bretton Woods System.” In A Retrospective on the Bretton Woods System: Lessons for International Monetary Reform, edited by Michael Bordo and Barry Eichengreen, 621-58, Chicago: University of Chicago Press, 1993.

Federal Reserve Bank of St. Louis. “Federal Reserve Bank of New York Annual Report.”Offsite link 1971.

Federal Reserve Bank of St. Louis. “International Monetary Policies.”Offsite link September 1947.

Federal Reserve Bank of St. Louis. "Stemming Inflation: The Office of Emergency Preparedness and the 90-day Freeze."Offsite link 1972.

Federal Reserve Bank of New York. “Exchange Stabilization Fund.”Offsite link  May 2007.

Lowenstein, Roger, “The Nixon Shock,” Bloomberg Businessweek, August 4, 2011.

Meltzer, Allan H., "Origins of the Great Inflation,"Offsite link  Federal Reserve Bank of St. Louis Review 87, no. 2, part 2 (March/April 2005): 145–75.

Meltzer, Allan H., “U.S. Policy in the Bretton Woods Era,” Offsite link Federal Reserve Bank of St. Louis Review 73, no. 3 (May/June 1991): 53–83.

U.S. Department of State Office of the Historian. “The Bretton Woods Conference 1944Offsite link.” Accessed on October 22, 2013.

Romer, Christina, "Commentary on Meltzer's Origins of the Great Inflation,"Offsite link Federal Reserve Bank of St. Louis Review 87, no. 2, part 2, (March/April 2005): 177-85.

Hidroksiklorokin i Remdesivir u liječenju COVID-19

 

Hidroksiklorokin i Remdesivir u liječenju COVID-19 

 

Od početka ove pandemije razvio se značajan interes o potencijalnoj ulozi hidroksiklorokina u liječenju COVID-19. Ovo uključuje odobrenje za hitnu uporabu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) 30. ožujka 2020. za upotrebu hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 u van kliničkih ispitivanja. Rana izvješća sugerirala su potencijalnu korist, ali uz brojne manjkavosti metodologije, ranim prekidom zbog nuspojava ili nisu prošla peer-review.

Za sada se rutinska upotreba hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 ne preporučuje izvan konteksta kliničkog ispitivanja. Kao što svi autori napominju, potrebno je adekvatno prospektivno randomizirano kliničko ispitivanje kako bi se precizno procijenila potencijalna korist i kvantificirala potencijalna šteta primjene hidroksiklorokina u liječenju COVID-19.

Donosimo pregled nekoliko nedavno objavljenih istraživanja koji analiziraju učinkovitost hidroksiklorokina u liječenju COVID-19.

 

1. Hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida u liječenju COVID-19: Analiza multinacionalnog registra

Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. Published Online May 22, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31180-6

Originalno istraživanje

Zaključak: Svaki od ovih lijekova (hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida) povezan je sa smanjenim preživljavanjem u bolnici i povećanom učestalošću ventrikularnih aritmija kada se koristi za liječenje COVID-19.

Dizajn: Analiza multinacionalnih registra 671 bolnice na 6 kontinenata koji koriste hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida za liječenje COVID-19.

Ispitanici: Hospitalizirani bolesnici s COVID-19 koji su bili ili otpušteni ili preminuli tijekom praćenja, a koji su primili jedan od praćenih lijekova unutar 48h od dijagnoze.

Kriteriji isključenja: Liječenje započeto >48h nakon dijagnoze, mehanička ventilacija pri uključenju ili terapija remdesivirom.

Primarni ishod: smrtnost u bolnici. Sekundarni ishod: de-novo pojava ventrikularne aritmije (non-sustained ili sustained VT ili VF), potreba za mehaničkom ventilacijom.

 

Intervencija: četiri skupine:

1. Klorokin sam (CQ)
2. Klorokin + makrolid (CQM)
3. Hidroksiklorokin sam (HCQ)
4. Hidroksiklorokin + makrolid (HCQM)
5. Kontrolna skupina: Bolesnici koji nisu primili nijedan od navedenih (kontrolna skupina)

U ovoj studiji najčešća istodobna primjena antivirusnih lijekova je bila: lopinavir / ritonavir (31,6%), ribavirin (20,3%) i oseltamivir (13,1%)

Rezultati

Uključeno 96.032 bolesnika:

• 888 bolesnika u jednoj od 4 skupine liječenja
• 144 bolesnika u kontrolnoj skupini

 

Medijan od hospitalizacije do dijagnoze COVID-19 bio je 2 dana (raspon: 1 do 4 dana)

• Inicijalna težina bolesti je bila niska (≈10% zahtijevalo oksigenoterapiju)

 

Ukupna stopa smrtnosti je bila 11,1%:

• Svaka skupina koja je primala bilo koji od lijekova sam ili u kombinaciji (hidroksiklorokin, klorokin, makrolid) je imala povećani rizik smrtnosti u bolnici u usporedbi s kontrolnom skupinom koja nije primila nijedan od lijekova.
• Primijećen je povećani rizik za de-novo ventrikularnu aritmiju tijekom hospitalizacije u svakoj od skupina koje su primile lijekove u usporedbi s kontrolnom skupinom

 

Tablica: smrtnost u bolnici i pojava de-novo ventrikularne aritmije.

 

Skupina lijeka	Smrtnost u bolnici	De-novo ventrikularna aritmija tijekom hospitalizacije
1.   Klorokin sam (CQ)	16,4%	4,3%
2.   Klorokin + makrolid (CQM)	22,2%	6,5%
3.   Hidroksiklorokin sam (HCQ)	18,0%	6,1%
4.   Hidroksiklorokin + makrolid (HCQM)	23,8%	8,1%
5.   Kontrolna skupina	9,3%	0,3%

 

Prednosti:

• Najveći, najcjelovitiji izvještaj do danas o ocjeni upotrebe hidroksiklorokina i klorokina (s ili bez makrolida) u liječenju COVID-19
• Procijenjeni bolesnici iz više regija što povećava generalizaciju i jedan je od najtvrdokornijih dokaza u stvarnom svijetu do sada o ovim lijekovima
• Korištena je analiza podudaranja rezultata sklonosti za svaku skupinu pojedinačno u usporedbi s kontrolnom skupinom radi približavanja demografije, komorbiditeta i težine bolesti
• Težak, objektivan ishod usredotočen na bolesnika
• Bolesnici su prilično dobro uravnoteženi između svih skupina
• Izvršene su dodatne analize za procjenu stabilnosti početnih rezultata
• Svi uključeni bolesnici su imali krajnji ishod (otpušteni ili umrli)

 

Ograničenja:

• Opservacijski podaci koji ne mogu objasniti neuobičajene zbunjujuće faktore (tzv. confounding factors)
• Nedostatak slučajnosti, nemogućnosti kontrole za ostale načine skrbi te rasprava o načinima uobičajene njege
• Kako je ovo opservacijsko istraživanje, ne može se zaključiti uzročno-posljedična veza između terapije lijekovima i preživljavanja (tj. povezanost, ali ne i uzročnost).
• Rezultati se ne odnose na ambulantne bolesnike

Zaključak autora: Nismo mogli potvrditi korist hidroksiklorokina ili klorokina, ako se koristi samostalno ili s makrolidom, na bolničkim ishodima zbog COVID-19. Svaki od ovih lijekova povezan je sa smanjenim preživljavanjem u bolnici i povećanom učestalošću ventrikularnih aritmija kada se koristi za liječenje COVID-19.

 

2. Opservacijsko istraživanje liječenja hidroksiklorokinom bolesnika hospitaliziranih s COVID-19

Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients With Covid-19. N Engl J Med 2020; May 7:[Epub ahead of print]. Doi: 10.1056/NEJMoa2012410

Originalno istraživanje

Zaključak: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik intubacije ili smrtnog ishoda

Dizajn: opservacijsko istraživanje konsekutivno hospitaliziranih bolesnika s COVID-19 u jednom akademskom medicinskom centru u New Yorku od 7. ožujka do 8. travnja 2020. godine.

Ispitanici: konsekutivno hospitalizirana 1446 bolesnika s COVID-19

Kriteriji isključenja: intubacija, smrt ili otpust iz bolnice unutar 24 sata od dolaska u hitnu službu.

Primarni ishod: intubacija ili smrt smrti na krajnji dan praćenja 25. travnja 2020. (minimalno praćenje 17 dana).

Intervencija:

• Hidroksiklorokin u dozi od 600 mg 2x dnevno 1. dana, a zatim 400 mg dnevno tijekom 4 dodatna dana
• Azitromicin u dozi od 500 mg 1. dana, a zatim 250 mg dnevno tijekom još 4 dana u kombinaciji s hidroksiklorokinom
• Odluka o propisivanju jednog ili oba lijeka je donosio nadležni liječnik za svakog pojedinog bolesnika.

 

Rezultati

Od 1.446 uzastopnih bolesnika s COVID-19 primljenih u ovu bolnicu, 1.376 je uključeno u analizu (70 bolesnika isključeno):

• Median praćenja 22,5 dana
• U 85,9% slučajeva liječenje je započeto u roku od 48 sati od dolaska u hitnu službu
• 811 (58,9%) primalo je hidroksiklorokin kroz median od 5 dana
• Bolesnici koji su primali hidroksiklorokin u početku su imali teže kliničke pokazatelje bolesti (srednji omjer parcijalnog tlaka arterijskog kisika u udjelu udahnutog kisika, 223 prema 360)

U trenutku obrade podataka (25. travnja):

• Umrlo 232 bolesnika (66 nakon intubacije)
• Otpušteno iz bolnice 1025
• Još uvijek bilo hospitalizirano 119 (od kojih 24 nisu bili intubirani)

Ukupno 346 (25,1%) bolesnika je dostiglo primarni ishod praćenja (intubacija ili smrtni ishod):

• Intubirano je 180 bolesnika, od kojih je 66 umrlo, a 166 umrlo bez intubacije
• U gruboj, neprilagođenoj analizi, vjerojatnost primarnog ishoda u skupini bolesnika koji su primili hidroksiklorokin je bio veći (omjer opasnosti 2,37; 95% CI, 1,84 do 3,02)
• U primarnoj multivarijantnoj analizi nije bilo značajne povezanosti između uporabe hidroksiklorokinina i rizika od intubacije ili smrti (omjer opasnosti, 1,04; 95% CI, 0,82 do 1,32)
• Nije bilo značajne povezanosti između liječenja azitromicinom i primarnog ishoda (omjer opasnosti, 1,03; 95% CI, 0,81 do 1,31)
• Slični rezultati primijećeni su korištenjem drugih metoda analize sklona sklonosti

Zaključak autora: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik intubacije ili smrtnog ishoda. Rutinska upotreba hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 se ne preporučuje izvan konteksta kliničkih ispitivanja na temelju nedostatka utvrđene učinkovitosti do danas i poznatih potencijalnih šteta.

Ograničenja:

• Nije randomizirano
• Neproporcionalne razlike između skupine bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i onih koji nisu (bili su stariji, imali su više komorbiditeta i težu kliničku sliku)
• Jedan centar, promatračka studija
• Široki intervali pouzdanosti (studija nije predviđena za određenje koristi ili štete od hidroksiklorokina)
• Mogući čimbenici zbunjivanja (eng.confounding factors) se ne uzimaju u obzir unatoč opsežnim prilagodbama analiza
• Nedostaju podaci (npr. status pušenja)

 

3. Klinička efikasnost hidroksiklorokina u bolesnika s COVID-19 pneumonijom koja zahtjeva liječenje kisikom: opservacijsko komparativno istraživanje iz rutinskih podataka

Mahévas Matthieu, Tran Viet-Thi, Roumier Mathilde, Chabrol Amélie, Paule Romain, Guillaud Constance et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ 2020; 369 :m1844. Published 14 May 2020. Doi:10.1136/bmj.m1844

Originalno istraživanje

 

Zaključak: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik premještaja na JIL, sveukupno preživljenje, ili ubrzao otpust iz bolnice/rehabilitaciju

 

Dizajn: Usporedno opservacijsko istraživanje studija pomoću rutinski prikupljenih podataka provedeno u četiri francuska centra za liječenje COVID-19 bolesti provedeno između 19. i 31. ožujka 2020. godine.

Ispitanici: 181 odrasli bolesnik (18 – 80 godina) s COVID-19 pneumonijom koja zahtijeva liječenje kisikom, ali ne i intenzivnu njegu.
Kriteriji isključenja: ranije započeto liječenje hidroksiklorokinom, ili drugim eksperimentalnim lijekom za COVID-19 (tocilizumab, lopinavir-ritonavir, or remdesivir), zatajenje organa koje je zahtijevalo hitan prijem na JIL, ARDS pri prijemu.
Primarni ishod: preživljenje bez prebacivanja na odjel intenzivne njege 21. dan praćenja.

Sekundarni ishodi: sveukupno preživljenje, preživljavanje bez razvoja ARDS-a, odvikavanje od kisika te otpust iz bolnice ili rehabilitacija (svi u 21 dan). Analiza podataka je prilagođena za čimbenike zbunjivanja (engl. confounding factors).
Intervencija: Hidroksiklorokin u dozi od 600 mg/dan u roku od 48 sati od prijema u bolnicu (intervencijska skupina) nasuprot standardnoj njezi bez hidroksiklorokina (kontrolna skupina).

 

Rezultati

Od 181 uključenih ispitanika:

• 84 su bila u intervencijskoj skupini unutar 48h
• 89 je bilo u kontrolnoj skupini
• (+ 8 bolesnika koji su započeli liječenje hidroksiklorokinom, ali nakon 48 h koji nisu uključeni)

 

Svi su bolesnici praćeni do smrti, gubitka zbog praćenja ili do kraja praćenja 24. travnja 2020., ovisno o tome što se prvo dogodilo:

• Srednja dob: 60 godina (interkvartilni raspon 52-68 godina), 72% muškarci
• Medijan intervala između pojave simptoma i prijema u bolnicu bio je 7 dana (interkvartilni raspon 5-10 dana)
• Težina bolesti pri prijemu je bila dobro uravnotežena između skupina
• Bolesnici iz intervencijske skupine imali su manje komorbiditeta, osim ciroze jetre
• Azitromicin je primijenjen u 18% sudionika u intervencijskoj skupini nasuprot 29% u kontrolnoj skupini
• 8/84 bolesnika (10%) u intervencijskoj skupini je imalo elektrokardiografske promjene koje su zahtijevale prekid liječenja u medijanu od 4 dana. Od njih, 7 je imalo produženje QTc za više od 60 ms, uključujući jednog koji je imao >500ms. Nijedan od tih nije bio istovremeno liječen

 

Tablica: Prikaz primarnog i sekundarnih ishoda za 173 bolesnika koji su uključeni u istraživanje unutar 48h od prijema.

	Intervenc. skupina	Kontrolna skupina	Ponderirani omjer opasnosti (interval pouzdanosti 95%)
Stopa preživljenja bez prebacivanja u JIL do 21. dana	76%	75%	0,9 (0,4 do 2,1)
Ukupno preživljenje do 21. dana	89%	91%	1,2 (0,4 do 3,3)
Preživljenje bez razvoja ARDS-a do 21. dana	69%	74%	1,3 (0,7 do 2,6)
Prekid terapije kisikom do 21. dana	82%	76%	1,1 (0,9 do 1,3)
Otpust kući/rehabilitacija do 21. dana	76%	82%	0.9 (0.8 do 1.2)

 

Ostale analize:

• Sve analize osjetljivosti bile su u skladu s glavnom analizom i nisu pokazale utjecaj hidroksiklorokina na primarni ili sekundarne ishode
• Dodajući osam bolesnika koji su započeli hidroksiklorokin nakon više od 48 h od prijema (za populaciju od 181) i uključivši ih u intervencijsku skupinu (oponašajući analizu koja se liječila) ili u kontrolnu skupinu (oponašajući analizu namjere za liječenjem), nije primijećena promjena rezultata

Zaključak autora: U bolesnika hospitaliziranih s COVID-19 pneumonijom i potrebom za liječenjem kisikom, čini se da liječenje hidroksiklorokinom nema utjecaja na smanjenje prijema u intenzivnu njegu ili smrti 21. dan od prijema u bolnicu.  Liječenje hidroksiklorokinom nije imalo utjecaja na preživljenje bez razvoja ARDS-a 21. dan nakon prijema u bolnicu. Ovi rezultati ne podržavaju upotrebu hidroksiklorokinina u ovih bolesnika.

 

4. Povezanost liječenja hidroksiklorokinom ili azitromicinom s smrtnosti u bolnici u bolesnika s COVID-19 u državi New York

Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA 2020;May 11:[Epub ahead of print]. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8630

Originalno istraživanje

Zaključak: nije utvrđena povezanost upotrebe hidroksiklorokina, azitromicina ili oba lijeka u kombinaciji sa smrtnosti u bolnici. Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i azitromicin.

 

Dizajn: retrospektivna, multicentrična studija nasumično odabranog uzorka iz 25 bolnica, što predstavlja 88% svih bolesnika s COVID-19 u metropolitskom New York-u između 15. i 28. ožujka 2020. Datum konačnog praćenja bio je 24. travnja 2020. godine.

Ispitanici: uključeno je 1438 bolesnika od ukupno 8970 bolesnika primljenih zbog COVID-19. Bolesnici su bili hospitalizirani najmanje 24 h.

Intervencija: Bolesnici su razvrstani u četiri skupine:

1) hidroksiklorokin s azitromicinom (n = 735, 51,1%)

2) hidroksiklorokin bez azitromicina (n = 271, 18,8%)

3) samo azitromicin (n = 211, 14,7%)

4 ) niti jedan lijek (n = 211, 14,7%)

Primarni ishod bio je smrtnost u bolnici. Sekundarni ishodi uključuju srčani zastoj, aritmiju i produljeni QT.

Rezultati

• Srednja dob, rasa i vrijeme početka liječenja bili su slični između bolesnika koji su primali HCQ ili azitromicin, i onih koji nisu
• Bolesnici iz skupine liječene HCQ, posebno hidroksiklorokin + azitromicin, imali su veću vjerojatnost teže kliničke slike i primljeni su na jedinicu intenzivne njege

Ukupna smrtnost u bolnici iznosila je 20,3%

• U prilagođenim Cox-ovim proporcionalnim modelima opasnosti, u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali niti jedan lijek, nije bilo značajnih razlika u smrtnosti za bolesnike koji su primali hidroksiklorokin + azitromicin, samo hidroksiklorokin ili sam azitromicin
• Iako su postojale razlike u nepravilnostima elektrokardiografije između skupina, one nisu bile značajne
• Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin+azitromicin (prilagođeni OR, 2,13; 95% CI, 1,12-4,05) u usporedbi s ostatkom skupina
• Isto nije primijećeno u skupini sam hidroksiklorokin (prilagođeni OR, 1,91 [95% CI, 0,96-3,81]) ili sam azitromicin (prilagođeni OR, 0,64 [95% CI, 0,27-1,56]).

Tablica: Prikaz neprilagođene analize vjerojatnosti smrtnosti u bolnici I prilagođena Cox analiza sa skupinom koja nije primila nijedan lijek

	Vjerojatnost smrtnosti u bolnici (neprilagođeno) % (95% CI)	Prilagođena Cox analiza (usporedba sa skupinom koja nije primila nijedan lijek)
Hidroksiklorokin + azitromicin	25.7% (22.3%-28.9%)	HR, 1.35 [95% CI, 0.76-2.40)
Hidroksiklorokin sam	19.9% (15.2%-24.7%)	HR, 1.08 (95% CI, 0.63-1.85)
Azitromicin sam	10.0% (5.9%-14.0%)	HR, 0.56 (95% CI, 0.26-1.21
Bez ijednog lijeka	12.7% (8.3%-17.1%)

 

Zaključak autora: Upotreba hidroksiklorokina, azitromicina ili oboje nisu bila povezani s razlikama smrtnosti u bolnici. Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i azitromicin zajedno, ali ne i u skupinama koje su ih primili zasebno.

Ograničenja:

• Opservacijska, nije slijepa
• Prilikom uzorkovanja su uzete u obzir samo prve hospitalizacije, te stoga neće biti zabilježen ponovni prijem u druge ustanove
• Smrtnost je bila ograničena na smrt u bolnici, a pretpostavlja se da su otpušteni bolesnici još uvijek živi tijekom razdoblja ispitivanja
• Istodobno liječenje s drugim supstancama onemogućuju neovisnu procjenu toksičnosti

 

 

5. Učinak visokih u odnosu na niske doze klorokin difosfata kao pomoćne terapije za bolesnike hospitalizirane s teškim akutnim respiratornim sindromom koronavirusa 2 (SARS-CoV-2)

Borba, M. G. S., Val, F. F. A., Sampaio, V. S., Alexandre, M. A. A., Melo, G. C., Brito, M.,…Lacerda, M. V. G. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. JAMA Netw Open. Published April 24, 2020. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8857

Originalno istraživanje

Zaključak: Visoka doza klorokina (12 g) istodobno s azitromicinom i oseltamivirom nije bila dovoljno sigurna za nastavak istraživanja.

Dizajn: Paralelno, dvostruko maskirano, randomizirano kliničko ispitivanje faze IIb započeto je 23. ožujka 2020. kod bolesnika hospitaliziranih s teškom SARS-CoV-2 infekcijom u ustanovi tercijarne njege u Manausu u Brazilu.

Ispitanici: ≥18 godina, hospitalizirani sa suspektnom COVID-19 bolesti (temperatura ili neki od respiratornih simptoma) teže kliničke slike (frekvencija disanja >24  u min i/ili c/p >125/min (u odsustvu temperature) i/ili SaO2 <90% na sobnom zraku i/ili šok

Intervencija:

• Visoka doza klorokina 600mg PO BID x 10 dana
• Niska doza klorokina 450mg PO BID 1.dan, zatim 450mg dnevno kroz 4 dana
• Placebo tabete su korištene za maskiranje i standardizaciju
• Svi bolesnici su primali još: ceftriakson i.v. (1g BID x 7 dana) + azitromicin i.v. (500 mg dnevno x 5 dana), i oseltamivir (75 mg BID x 5 dana) u slučaju sumnje na influenzu (u 87% uključenih bolesnika).

Primarni ishod: smrtnost na 28. dan. Sekundarni ishodi: smrtnost na 13. dan, klinički status, laboratorijski pokazatelji, EKG 13. i 28. dan, trajanje mehaničke ventilacije, nadoknada kisikom, vrijeme od uključenja do smrti. Detekcija virusne RNA iz respiratornih uzoraka 1. i 4. dan.

 

Neplanirana intermedijarna analiza je učinjena 5. travnja 2020.godine kada je preminulo 11 bolesnika (64% u skupini s visokom dozom CQ nasuprot 36% u skupini s niskom dozom CQ

Rezultati

81 bolesnik randomiziran (prosječna dob 51 godina, 75% muškaraca), 77% je potvrđeno pomoću RT-PCR:

• 40/81 (49%) u skupini s malim dozama CQ (prosječna dob 47 godina); 31 (78%) je imalo pozitivan PCR
• 41/81 (51%) u skupini s visokim dozama CQ (prosječna dob 55 godina); 31 (76%) je imalo pozitivan PCR
• Komorbiditeti: hipertenzija (46%), poremećaj upotrebe alkohola (28%), dijabetes (26%)

 

Preliminarna analiza 5. travnja 2020:

• 6/40 bolesnika (15%) iz skupine s malim dozama CQ je preminulo; RT-RNA pozitivan u 5/6 bolesnika
• 16/41 bolesnika (39%) u skupini s visokim dozama CQ je preminulo; RT-RNA pozitivan u 14/16 bolesnika
• 7/37 (19%) u skupini s visokim dozama CQ imalo je QTc> 500 ms nasuprot 4/36 (11%) u skupini s malim dozama CQ
• 3/5 bolesnika s kroničnom srčanom bolešću umrlo je u skupini s velikim dozama; nijedna nije imala ventrikularnu tahikardiju ili torsade de pointes

 

Na temelju tih rezultata, neovisni odbor za nadzor sigurnosti ukinuo je skupinu s visokim dozama CQ, a svi su bolesnici svrstani u skupinu s malim dozama CQ

Zaključak autora: Visoka doza klorokina (12 g) koja se daje tijekom 10 dana istodobno s azitromicinom i oseltamivirom nije bila dovoljno sigurna za nastavak istraživanja.

Ograničenja:

• Istodobno liječenje s drugim supstancama onemogućuju neovisnu procjenu toksičnosti klorokina
• Mali uzorak, jednocentrični dizajn
• Potencijalni zbunjujući čimbenik (engl. confounding factor) starije dobi u skupini s visokim dozama klorokina
• Nedostatak placebo kontrolne skupine
• Nedostatak kriterija za isključenje na temelju ulaznog QTc
• Uključeni su samo bolesnici s teškom bolesti COVID-19

Remdesivir u liječenju COVID-19

 

Pregled obavijesti i istraživanja korištenja remdesivira u liječenju COVID-19 bolesti do dana 30.4.2020.godine

 

1. Farmakološko liječenje koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19): pregled

Pregledni rad

Sanders, J. M., Monogue, M. L., Jodlowski, T. Z. & Cutrell, J. B. (2020). Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019.

Remdesivir se metabolizira u aktivnog analoga C-adenozin nukleozid trifosfata. Sigurnost i farmakokinetika su procijenjeni u kliničkim ispitivanjima u jednoj i više doza u fazi 1. istraživanja:  dobro se podnosi bez ikakvih dokaza o toksičnosti za jetru ili bubrege. Reverzibilno povišenje AST-a i ALT-a se dogodilo pri visokim dozama lijeka. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s GFR <30 ml/min.

 

2. NIH klinički pokus pokazuje da remdesivir ubrzava oporavak u težim slučajevima COVID-19

Obavijest

National Institutes of Health. NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19.

Published online April 29, 2020. Pristupljeno 30.4.2020. Dostupno online: https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

Za više informacija o kliničkom pokusu, posjetite ClinicalTrials.gov pod brojem: NCT04280705.

Američki Nacionalni zdravstveni instituti (NIH) izvijestili su 30.4.2020. godine o preliminarnim nalazima adaptivnog, multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog, slijepog, placebo ispitivanja intravenskog remdesivira.  Istraživanje poznato kao Adaptive COVID-19 Treatment Trial, or ACTT, koje je sponzorirao Nacionalni institut za alergiju i zarazne bolesti (NIAID), dio Nacionalnog instituta za zdravstvo (NIH), je prvo kliničko ispitivanje pokrenuto u Sjedinjenim Državama radi procjene eksperimentalnog liječenja za COVID-19.

Sudionici: uključeno 1063 bolesnika.

Trajanje:  21. veljače do 19. travnja 2020. godine.

Početna veličina uzorka predviđena na 572 sudionika, kako bi se postiglo 400 ispitanika sa “oporavljenim” statusom (po primarnom cilju).

Kriteriji uključivanja: dokazana SARS-CoV-2 infekcija u osoba >/= 18 godina sa zahvaćanjem pluća, uključujući radiografske infiltrate, ili SpO₂ </= 94% na sobnom zraku, ili potreba za oksigenoterapijom, ili potreba za mehaničkom ventilacijom. Kriteriji isključivanja:  Alanin transaminaza (ALT) ili aspartat transaminaza (AST) > 5 puta veća od gornje granice normale, procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) <30 ml / min (uključujući bolesnike koji su primali hemodijalizu ili hemofiltraciju), trudnoća ili dojenje, predviđeni otpust iz bolnice ili prebacivanje u drugu bolnicu koja nije mjesto ispitivanja u roku od 72 sata, alergija na bilo koji ispitivani lijek.
Primarni ishod: Oporavak definiran kao poboljšanje koje zadovoljava otpust iz bolnice ili povratak na normalnu razinu aktivnosti.

Preliminarnom analizom je utvrđeno:

• Medijan vremena oporavka (bolesniku više nije potrebno liječenje kisikom ili hospitalizacija) je 31% brži s remdesivirom nego placebom (11 naspram 15 dana)
• Stopa smrtnosti u skupini s remdesivirom je bila 8,0%, a 11,6% s placebom (p = 0,059)

Neovisni odbor za praćenje podataka i sigurnost (DSMB) koji je nadgledao istraživanje sastao se 27. travnja 2020. godine radi pregleda podataka te je podijelio svoju preliminarnu analizu. Na temelju njihovog pregleda podataka, remdesivir je bolji od placeba gledajući primarni ishod, tj vrijeme do oporavka.

 

3. Remdesivir u odraslih bolesnika s COVID-19: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično istraživanje

Orginalno istraživanje

Wang Y. et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised,

double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet.

Published online April 29, 2020.  doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9

Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko istraživanje koje procjenjuje učinkovitost intravenozno primijenjenog remdesivira u odraslih bolesnika s težim oblikom COVID-19

• Istraživanje je dovršeno prije dostizanja ranije definiranog broja bolesnika u uzorku
• Između skupine bolesnika liječene remdesivirom i kontrolne skupine nije postojala statistički značajna razlika u trajanju vremena od početka liječenja do kliničkog poboljšanja, ali je to razdoblje bilo kraće u skupini bolesnika liječenih remdesivirom, posebice u onih bolesnika kojima je započeto liječenje unutar prvih 10 dana od početka simptoma
• Trajanje mehaničke ventilacije bilo je, iako ne statistički značajno, također kraće u bolesnika koji su primali remdesivir

Opis istraživanja

Dizajn: Individualno randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo istraživanje, provedeno u 10 bolnica u Wuhanu, Hubei, Kina.

Kriteriji uključivanja: muškarci i žene  ≥ 18 godina, pozitivan RT-PCR-om na SARS-CoV-2, radiološki potvrđena upala pluća, zasićenost kisikom 94% ili niže na sobnom zraku ili omjerom parcijalnog tlaka kisika u arterijskoj krvi i frakcije udahnutog kisika 300 mmHg ili manje, unutar prvih 12 dana bolesti. Primjena ostalih lijekova, poput lopinavir-ritonavira, bila je dozvoljena.

Kriteriji isključenja: trudnoća, dojenje, ciroza jetre, vrijednosti AST-a i ALT-a 5x više od normale, bubrežno zatajenje (GFR <30 ml/min/1,73 m²) ili bolesnici na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, mogućnost transfera u bolnicu koja nije uključena u studiju unutar 72 h i uključenost u neku drugu studiju o COVID-19 unatrag 30 dana.

Primarni ishod: vrijeme do kliničkog poboljšanja unutar 28 dana od randomizacije. „Kliničko poboljšanje“ definirano je kao poboljšanje za dvije točke na skali od šest točaka (6 = smrt, 5 = ECMO ili mehanička ventilacija, 4 = NIV ili terapija kisikom u visokom protoku, 3= terapija kisikom (isključujući 4), 2 = hospitalizacije tijekom koje oksigenoterapija nije bila potrebna, 1 = zadovoljavanje kriterija za otpust iz bolnice) ili otpust iz bolnice, što god se prvo dogodilo.

Intervencija: remdesivir: 1. dan 200 mg, a potom 1×100 mg od 2. do 10. dana u infuziji ili placebo

Rezultati

237 bolesnika uključeno u studiju (omjer 2:1)

• Intervencija: 155 bolesnika primalo remdesivir
• Placebo: 78 bolesnika

Medijan vremena od početka simptoma do uključenja u studiju iznosio je 10 dana

• Medijan dobi 65 godina
• 56% (n = 89) i 65% (n = 51) muškog spola u remdesivir odnosno placebo skupini
• Komorbiditeti: hipertenzija, DM, koronarna srčana bolest
• U 18% (n = 42) bolesnika koadministrirana je i kombinacija lopinavir-ritonavir
• 66% (n = 155) bolesnika primalo je kortikosteroide tijekom hospitalizacije
• U trenutku prijema 0,4% bolesnika zahtijevalo je mehaničku ventilaciju ili ECMO u odnosu na 64% u studiji koju su objavili Grein J. et al.

 

• Nije uočena statistički značajna razlika u trajanju vremena od početka liječenja do kliničkog poboljšanja (rendesivir – medijan 21 dan vs. placebo 23 dana).
• Mortalitet unutar 28 dana bio je sličan u obje skupine, a iznosio je 14% (n = 22) u remdesivir skupini i 13% (n=10) u placebo skupini
• U analizi podskupina prema danu randomizacije, podskupina koja je primala remdesivir unutar 10 dana od početka simptoma imala je kraće trajanje razdoblja do kliničkog poboljšanja od skupine koja je primala placebo, odnosno medijan 18 dana vs. medijan 23 dana
• Razlika u kliničkom poboljšanju 14. i 28. dana nije bila statistički značajna, ali je bila povoljnija u remdesivir skupini kao i trajanje mehaničke ventilacije
• Nije utvrđena statistički značajna razlika između dviju skupina što se tiče trajanja oksigenoterapije, hospitalizacije, trajanja razdoblja od početka studije do otpusta iz bolnice, smrti ili distribucije na skali sa šest točaka 7., 14. I 28. dana
• Broj kopija virusa u obriscima nazofarinksa i orofarinksa smanjivao se jednako u obje skupine

Nuspojave je imalo:

• Remdesivir skupina – 66% (102/155 bolesnika), od toga 12% (n = 18) zbog nuspojava odustalo od liječenja
• Placebo skupina – 64% (50/78 bolesnika), od toga 5% (n = 4) zbog nuspojava odustalo od liječenja

Najčešće nuspojave u remdesivir skupini bile su konstipacija, hipoalbuminemija, hipokalemija, anemija, trombocitopenija, hiperbilirubinemija; a u placebo skupini hipoalbuminemija, konstipacija, anemija, hipokalemija, povišene vrijednosti AST-a, hiperlipidemija, hiperbilirubinemija.

Zaključak

• Liječenje intravenoznim remdesivirom nije dovelo do statistički značajne razlike u trajanju vremena do kliničkog poboljšanja, mortaliteta ili klirensa virusa u bolesnika s težim oblikom COVID-19 u odnosu na placebo
• Studija nije dosegla ciljani broj ispitanika zbog strogih epidemioloških mjera u Wuhanu shodno s tim nije se moglo procijeniti bi li ranija primjena remdesivira polučila bolji učinak
• Farmakokinetika remdesivira u bolesnika s teškim oblikom COVID-19, a naročito koncentracija aktivnog metabolita (GS-441524) u njihovom respiratornom traktu je nepoznata
• Doze remdesivira u ovoj studiji su bolesnici tolerirali i nisu uočene nove nuspojave
• Udio bolesnika s ozbiljnim nuspojavama bio je manji u remdesivir skupini nego u placebo skupini, ali u većeg broja bolesnika u remdesivir skupini je liječenja prekinut zbog nuspojava (npr. anoreksije, mučnine, povraćanja, itd.)
• Strategije kojima se može povećati antivirusni učinak remdesivira (npr. primjena viših doza, kombiniranje s ostalim antivirusnim lijekovima ili SARS-cov-2 neutralizirajućim protutijelima) ili ublažavanje imunopatoloških mehanizama primjenom inhibitora IL-6, IL-1 ili TNF-α zahtijevaju daljnje istraživanje

Ograničenja: dodatno opisana u komentaru Norrie JD objavljenom u The Lancet (molim vidjeti niže).

 

4. Remdesivir za COVID-19: izazovi pokusa male snage

 

Komentar

John David Norrie. Remdesivir for COVID-19: challenges of of underpowered studies. The Lancet. Published online April 29, 2020. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31023-0

Studija Wanga i kolega zaustavljena je prijevremeno, nakon uključenih 237 od predviđenih 453 bolesnika, a radi nezadovoljavajućeg broja novih slučajeva u Wuhanu. Istraživanje je zatvoreno 29. ožujka, a započeto je 6. veljače.

Rano zaustavljanje rezultira istraživanjem niske snage (post-hoc analiza je pokazala snagu od 58% s obzirom na 236 sudionika s dostupnim podacima) koje zasebno daje rezultate iz kojih se ne mogu donijeti zaključci.

• Ispitivanje nije pokazalo statistički značajan nalaz koji potvrđuje korist liječenja remdesivirom od barem minimalno klinički važne razlike, ali nije niti isključio takvu korist.
• Istraživanje daje važne podatke o sigurnosti, virusnom opterećenju i sekundarnim ishodima.
• Analiza podrupa prema primarnom ishodu s obzirom na vrijeme započinjanja liječenja remdesivirom, s razgraničenjem na 10 dana je također niske snage, naročito zbog alokacije 2:1, kao i većina analiza podgrupa. Nije bilo značajne razlike u ishodima u podskupini s liječenjem započetim unutar 10 dana od simptoma, ili onih uključenh kasnije u bolesti, jer se radi o analizi niske snage. Ipak, autori ističu podskupinu koja je uključena na 10 dana ili manje, izvještavajući o statistički neznačajnom HR od 1.52 (95% CI 0.95 do 2.43), srednjem 18 dana (IQR 12 do 28) u odnosu na 23 dana (15 do 28 ) i neznačajno smanjenje smrtnosti (razlika –3.6% [95% CI -16.2 do 8.9]).

Autor naglašava:

• Potrebu za izdašnim analizama publiciranih podataka, ali uz oprez od prekomjernog tumačenja
• Osiguranje da se hipoteze nastale u ispitivanjima učinkovitosti, čak i u podskupinama, potvrde ili opovrgnu u naknadnim odgovarajućim pokusima ili meta-analizama
• Odsustvo statističkog značaja u pokusu s nedovoljnom snagom znači da su rezultati neuvjerljivi za bilo koji zaključak

 

S povećanjem rizika za nepotpunost idućih istraživanja, rješenje je možda u izvlačenju podataka iz istraživanja male snage, ali visoke kvalitete kao naš najbolji način za stjecanje snažnog uvida u to što djeluje, sigurno i na koga.

 

5. Suosjećajna primjena remdesivira za bolesnike s teškom COVID-19 bolesti

Originalno istraživanje

Grein, J., Ohmagari, N., Shin, D., Diaz, G., Asperges, E., Castagna, A., … Flanigan, T. (2020). Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. Published online April 10, 2020. doi.org/10.1056/nejmoa2007016

 

Nekontrolirano, otvoreno istraživanje opisuje kliničke rezultate u bolesnika hospitaliziranih s teškom COVID-19 bolesti liječenim remdesivirom kao suosjećajne primjene uz potporno liječenje. Gilead Sciences je nadgledao financiranje, dizajn istraživanja, prikupljanje podataka, analizu i početni nacrt rukopisa.

 

               Opis istraživanja

Sudionici: 53 bolesnika iz 9 zemalja
Metode: otvoreno istraživanje – nema unaprijed određenog broja bolesnika ili trajanja istraživanja. Nema kontrolne skupine. Provedeno od 25. siječnja – 7. ožujka 2020.godine.

Kriteriji uključivanja: Zahtjevi kliničara koji su za Gilead Sciences prihvatili suosjećajnu primjenu remdesivira:

• Hospitalizirani bolesnici s teškom SARS-CoV-2 infekcijom potvrđenom RT-PCR-om
• SaO₂ ≤ 94% na sobnom zraku ili potrebna terapija O₂
• CrCl> 30 ml / min, serumski ALT i AST <5x ULN
• Isključiva primjena remdesivira, bez drugih lijekova istraživanih za COVID-19

Planirana intervencija:  remdesivir 200 mg IV x1 dan, zatim 100 mg dnevno x9 dana, tj. ukupno 10 dana. Potporna terapija prema nadležnim liječnicima.

Planirano praćenje: 28 dana od početka liječenja ili do otpusta ili smrti u bolnici.

Primarni ishodi: Nema preciziranih glavnih ishoda. Praćeni ishodi: kvantificirani ključni klinički događaji; udio bolesnika s kliničkim poboljšanjem (definiran kao otpuštanje iz bolnice, smanjenje za najmanje 2 boda od polazne vrijednosti na modificiranoj ordinalnoj skali ili oboje).

 

Rezultati

 

53 bolesnika iz 9 zemalja, od kojih je 8 isključeno radi nepotpunih podataka ili pogrešnog datuma početka liječenja

• 40 bolesnika dobilo je potpuno desetodnevno liječenje
• 40 (75%) muškaraca, srednje dobi 64 godine
• 30 (57%) mehanički ventilirano
• 4 (8%) liječeno ECMO
• Median trajanja simptoma prije početka remdesivira: 12 dana

 

Tijekom medijana praćenja od 18 dana:

• 36 (68%) bolesnika zahtijevalo je manju potporu O₂, dok je 8 (15%) bolesnika zahtijevalo više O₂ potpore
• Otpušteno je 25 bolesnika (47%), uključujući 8 od 34 bolesnika kojima je u početku bila potrebna invazivna ventilacija
• 7 bolesnika (13%) umrlo je nakon liječenja, uključujući 6 od 34 bolesnika kojima je u početku bila potrebna invazivna ventilacija
  • Medijan vremena od početka liječenja remdesivirom do smrti: 15 dana
  • Rizik od smrti bio je veći u bolesnika ≥70 godina i s većom ulaznom vrijednosti serumskog kreatinina

32 bolesnika (60%) imala su nuspojave:

• 12 (23%) je imalo ozbiljne štetne događaje: sindrom disfunkcije više organa, septični šok, akutnu ozljedu bubrega i hipotenziju
• Kod 4 (8%) bolesnika je prekinuto liječenje remdesivirom zbog pogoršanja postojećeg zatajenja bubrega, zatajenja više organa ili povišenih vrijednosti aminotransferaze

Zaključak autora

Ovo preliminarno izvješće opisuje kliničke rezultate u maloj skupini bolesnika koji su bili teško bolesni s COVID-19 i liječeni su remdesivirom. Sigurnost i profil nuspojava remdesivira u bolesnika s COVID-19 zahtijevaju odgovarajuću procjenu u placebo kontroliranim ispitivanjima.

Ograničenja

• Mala veličina uzorka
• Nema kontrolne skupine
• Kratko trajanje praćenja i nejednako trajanje terapije
• Nedostatak podataka o virusnom opterećenju
• Mogući čimbenici zbunjavanja npr. vrsta pružanja potpornog liječenja u 9 različitih zemalja, dostupnost mehaničnih ventilatora na upotrebu invazivne ventilacije kao proxy za težinu bolesti
• Pitanje nedostatka podataka od bolesnika koji su isključeni iz istraživanja